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게시물 번호: 1489  (2006/03/24,20:14:11)
작성자: 인더바이오(biomarket@hanmail.net) (110.12.10.154 of Mozilla/4.0 (compatible; MSIE 8.0; Windows NT 5.1; Trident/4.0; .NET CLR 1.1.4322))
노화방지센터-006
* 몸을 녹슬게 하는 활성산소

질병과 노화를 일으키는 원인, 산소의 양면성

산소는 우리가 사는데 필수불가결한 존재다. 하지만 이 산소는 또한 우리 몸을 녹슬게 하는 존재이기도 하다. 철은 오래되면 녹이 스는데 그 이유는 공기 중의 산소와 결합해 산화됐기 때문이다. 그래서 쇠못은 약해져 쓸모없게 되며 광택이 나던 금속들은 지저분해져 보기 싫게 변한다. 그런데 이런 산화과정이 금속뿐만 아니라 우리 몸에서도 일어난다.

산소는 우리에게 에너지를 얻게 해주는 대신 몸을 녹슬게도 하는데, 이는 인류 질병의 90%와 관련이 있으며 인간이 노화하는 원인제공을 하기도 한다.

짝을 찾아다니는 납치범 활성산소

사람은 살아가기 위해 음식물을 섭취한다. 그럼 우리 몸은 이 음식물을 소화효소를 사용해 분해하고, 그 과정에서 나온 에너지를 살아가는데 사용한다. 소화로 인해 흡수된 양분은 세포 소기관인 미토콘드리아에서 적혈구가 가져온 산소와 결합해 산화한다. 이 과정에서 에너지와 열을 발생시키고, 이는 세포들이 살아가는 에너지가 된다. 즉 미토콘드리아라는 공장에서 음식영양분을 연료로 에너지를 만들어내고 있는 것이다. 하지만 공장에서는 매연이나 폐수가 나오기 마련, 우리의 작은 세포 안 공장도 오염물질을 내뱉는다.

활성산소가 바로 그것이다. 호흡할 때 체내에 들어오는 산소의 2~3%정도가 완전히 산화하지 못하고 불안정해진 활성산소가 된다. 이런 종류의 원자를 자유라디칼(free radical)이라고 부르는데, 짝을 짓지 못한 전자를 가지고 있어 반응성이 매우 크다. 반응성이 크다는 것은 다른 원소들과 쉽게, 그리고 빠르게 결합할 수 있다는 의미이며 활성산소도 이에 속한다.

즉 활성산소는 짝을 만들고 싶어 체내를 돌아다니며 호시탐탐 다른 원소들을 노리는 무서운 존재라고 할 수 있다. 활성 산소는 짝 잃은 전자를 무기로 이미 잘 결합돼 있는 원소들 사이로 다가가 그 결합을 끊고 안정된 원소들을 납치해 간다. 그렇게 되면 활성산소 때문에 짝을 잃은 다른 원자들도 불안정해지며 이는 곧 세포의 붕괴로 이어진다.

이 무서운 활성산소는 체내의 무법자다. 우선 세포외벽인 세포막을 공격해 세포의 구조를 무너뜨리고 세포내의 다른 기관들도 공격하게 된다. 이 과정에서 우리 몸은 면역력을 잃게 돼 당뇨병, 암 등의 질병으로 이어진다. 그리고 활성산소가 유전자를 파괴하게 되면 세포의 재생능력이 떨어지기 때문에 관절염이나 백내장 등의 퇴행성 질환이 생기는 원인이 되기도 하며 인체의 노화를 촉진시킨다.

이렇게 활성산소는 만병의 근원이며 노화까지 가져오므로 얄미운 녀석일 수밖에 없다.

얄밉지만 도움도 준다

하지만 활성산소가 없다면 또 다른 문제가 생긴다. 활성산소가 다른 물질과 쉽게 반응해 산화를 일으킨다는 점은 우리 몸에 바이러스나 세균이 침입했을 때 매우 도움을 준다. 사실 우리 몸의 파수꾼이라 알려진 백혈구도 활성산소를 만들어 병균을 공격하기도 한다. 활성산소가 우리 몸에 침입한 세균이나 바이러스와 결합함으로써 힘을 못 쓰게 만드는 것이다.

이 외에 항암제 또한 활성산소를 발생시켜 암세포를 공격하게 하며 장내에 세균침입 시 ‘듀옥스’란 효소도 활성산소를 만들어 세균을 없앤다. 활성산소는 이렇게 살균작용과 면역력을 높이는 도움을 주기도 하기 때문에 없어서는 안될 존재이기도 하다. 다만 그 양이 지나치게 많을 경우 세균과 바이러스로 모자라 정상적인 세포를 파괴하게 된다.

스트레스, 과음, 흡연이 나쁜 이유

앞서 말했듯이 호흡 시 사용된 산소의 2~3%정도가 완전히 산화되지 못하고 활성산소로 남게 되기도 하며 살균작용을 하기 위해 만들어진 활성산소들도 세균과 모두 결합하지 못하고 남기도 한다. 이런 경우의 활성 산소는 조절하기 힘들지만, 사람의 의지로 조절 가능한 경우들도 있다.

그 중 스트레스는 활성산소를 만드는 가장 큰 원인으로 꼽힌다.

사람이 스트레스를 받으면 아드레날린을 비롯한 호르몬들이 분비돼 몸을 스트레스의 원인으로부터 보호하려고 긴장상태에 들어간다. 이 과정에서 신체기관들에 많은 혈액을 보내려 맥박과 혈압이 증가하고 호흡이 빨라진다.

여기엔 당연히 평소보다 많은 양의 에너지가 필요하게 되고 빨라진 호흡만큼이나 많은 산소들이 에너지를 만드는데 사용되면서 그만큼 활성산소의 발생량이 증가한다. 활성산소가 인간의 거의 모든 질환의 원인이 되는 것을 생각할 때 ‘스트레스는 만병의 근원’이라는 말이 딱 맞는다.

또 스트레스와 함께 대표적인 인체의 적이 하나 더 있다면 바로 담배일 것이다. 담배연기엔 타르와 니코틴 같은 유해물질은 물론, 활성산소의 일종인 과산화수소도 포함돼 있어 체내에 많은 활성산소를 발생시킨다.

이외에도 과음이나 과도한 운동, 과식 등도 활성산소 발생을 증가시키는 원인들이다. 모두 살면서 몸에 좋지 않다고 귀에 못이 박히게 들어본 것들이다. 역시 옛말엔 틀린 것이 하나도 없다.

활성산소를 잡는 항산화물

물론 흡연, 과음, 과식, 스트레스 등을 받지 않도록 노력 할 수는 있겠지만 그렇게 마음먹은 대로 되는 것이 아니다. 그렇다면 이로 인해 발생한 활성산소의 공격에 우린 대책 없이 당하고만 있는 것일까. 물론 그렇지는 않다. 신비한 인체는 그에 따른 대책 또한 가지고 있다. 우리 몸에 활성산소가 발생되면 항산화효소인 ‘슈퍼옥사이드 디스뮤타제(Superoxide Dismutase ; SOD)’를 분비하게 돼 활성산소를 제거한다.

하지만 이 효소가 무한히 나오는 것이 아니다. 나이가 들면 면역체계가 약화돼 활성산소의 위협에 시달리게 된다. 그래서 사람들은 항산화효소와 같이 활성산소를 제거할 수 있는 물질이 함유된 식품이나 약품을 찾게 됐다. 이들을 항산화제라 한다.

약품이나 식품 광고에서 많이 들을 수 있는 이 항산화제는 대표적으로 비타민C가 있다. 그 외에도 비타민A, E 또한 항산화효과가 있으며 이들이 함유된 과일이나 야채들은 이미 우리가 알고 있는 건강 식품들이다. 거기에는 브로콜리나 시금치, 토마토, 검은콩 등이 있으며 와인이나 복분자에도 항산화물이 들어있다.

활성산소의 운명의 짝, 활성수소

하지만 이런 항산화제들도 과도하게 섭취하면 좋지 않다. 인체에 도움이 되는 물질도 함께 제거할 수 있으며, 항산화효소를 산화시키는 과정에서 또 다른 활성산소가 나오기도 하기 때문이다.

하지만 이런 눈엣 가시 같은 활성산소를 잡아줄 활성산소 운명의 짝이 있다. 바로 활성수소다. 수소는 양성자 하나에 전자 하나를 가지고 있는 우주에서 가장 간단하고 기초적인 원자이다. 거기에 전자 하나가 더 있는 마이너스 수소이온이 된 상태의 수소를 활성수소라 한다. 수소는 원래 하나의 전자를 가지고 있어 산화물을 환원시키는 환원력이 뛰어난데, 여기에 전자가 하나 더 있는 활성수소는 매우 큰 환원력을 가지게 된다.

이 활성수소는 전자 부족으로 금단현상이라도 일으키듯 세포를 파괴하고 다니는 활성산소에 매우 적합한 상대다. 가장 큰 이유는 바로 산소와 수소가 결합해 물을 만들기 때문이다. 물은 인체에 전혀 해롭지 않기 때문에 활성수소와 활성산소가 만나는 현상은 가장 효과적인 항산화 효과라고 할 수 있다.

활성수소가 항산화제로서 탁월한 효과를 보여준다는 연구결과들이 나오면서 활성수소가 포함된 환원수 같은 제품들이 인기리에 판매되기도 했다.

가장 좋은 항산화제는 바로 웃음

활성산소가 인체를 녹슬게 하고, 대부분의 질환들을 일으키며, 노화를 촉진시킨다는 사실을 알게 된 후 많은 사람들이 이 활성산소를 잡으려 노력하고 있다. 하지만 앞서 말했듯이 활성산소는 살균능력과 면역체계에 중요한 역할을 하기 때문에 없어서는 안 될 존재이다.

활성산소억제를 위해 여러 항산화제나 활성수소가 포함된 제품들이 등장했지만 가장 좋은 방법은 역시 활성산소의 생성 자체를 줄이는 것이다. 즉 과음이나 과식, 흡연을 피하고 많이 웃으면서 스트레스를 해소하는 것이 가장 효과적인 항산화제라고 할 수 있다.

조재형 객원기자 | alphard15@nate.com 2010.07.16
http://www.sciencetimes.co.kr/article.do?todo=view&atidx=0000042196

* 적게 먹으면 오래 사는 이유 찾았다  

칼로리 섭취를 줄이는 것이 수명을 늘리고 노화로 인한 각종 장애 발병 위험을 줄이는 기전이 규명됐다.

17일 뉴캐슬대학 연구팀이 밝힌 연구결과에 의하면 칼로리 섭취를 줄이는 것을 비록 늦게 시작할 경우에도 노화가 억제 되고 노화로 인한 각종 장애 발병 위험이 낮아지는 것으로 나타났다.

쥐를 대상으로 한 이번 연구에서 연구팀이 쥐에게 칼로리 섭취를 제한한 결과 간과 장내 노화와 연관된 '노화세포(senescence)'가 크게 줄어드는 것으로 나타났다.

일반적으로 노화가 되면 이 같은 세포들이 장과 간내 더 많이 쌓이게 되는 바 이번 연구결과 칼로리 제한이 이 같은 세포들이 더 이상 복제 되지 않게 해 노화를 막는 것으로 나타났다.

또한 노화에도 불구하고 칼로리 제한을 한 쥐들이 염색체내 텔로미어가 더 잘 유지되는 것으로 나타났다.

한편 이번 연구에서 연구팀이 쥐들에게 매우 짧은 기간 칼로리 제한을 한 바 그럼에도 노화를 막고 질병을 예방하는 효과가 나타나 칼로리 제한을 늦게 시작하는 것 역시 이 같은 이로움이 있는 것으로 나타났다라고 연구팀은 밝혔다.  

신현정 기자 (hjshin@mdtoday.co.kr) 기사등록수정일: 2010-07-17 08:48:32
http://www.mdtoday.co.kr/mdtoday/mdAllView.html?no=135284&word=

* 노화와 수명의 조절 방안 Control of Aging and Longevity

이병섭(인하대학교 자연과학대학 기초의과학부)
이수경(인하대학교 자연과학대학 기초의과학부)
민경진(인하대학교 자연과학대학 기초의과학부)

1. 서론

수 백 명의 신하들을 시켜 불노초를 찾았던 진시황처럼 동서고금을 막론하고 무병장수는 인류의 꿈이었다. 하지만 진시황은 끝내 불노초를 찾지 못하고 50세의 나이로 사망을 하였고, 근래 들어 의학의 눈부신 발전에도 인간의 평균 수명은 2010년 한국을 기준으로 80세 (남 76세, 여 83세)에 멈추어 있다. 성경에는 969세까지 산 무드셀라의 이야기가 나오는데 우리는 얼마나 살 수 있는 것일까

2000년에 실시된 인구 조사에 의하면 전국의 백세인 (centenarians)은 모두 2221명으로 인구 10 만 명 당 4.7 명 꼴 이다. 한국인으로 최장수 노인은 2004년 조사에서 109세였던 최애기, 엄옥군 할머니였는데 각각 그해와 그 다음해에 돌아가셔서 110세가 최고 기록으로 남아 있다.

세계적으로 최장수 노인으로 공인된 프랑스의 쟝 칼망 (1875-1997) 여사는 122세 164일을 산 것으로 기록되고 있다.

흥미로운 것은 인간이 얼마나 살 수 있는가에 대해 재미있는 내기가 걸려 있다는 것이다.

노화생물학자인 스티브 어스태드 박사와 인구학자인 스튜어드 제이 올샨스키 박사 사이의 5억 달러 내기로, 어스태드 박사는 2150년까지 지금까지 공식적으로 확인된 최장수 인류인 프랑스의 장 칼망 여사의 기록 122세를 뛰어넘어 150세를 기록하는 인류가 출현할 것이라 주장하고 올샨스키 박사는 불가능하다고 주장한다.

이 내기에서 보 듯 인간 수명에 대한 학자들의 논의는 대략 120세를 기준으로 그 이상 살 수 있다는 쪽과 그 선을 넘기 어렵다는 쪽으로 나누어진다. 이 중 후자가 지금껏 더 많은 지지를 얻었었는데 그 주된 근거는 동물 대부분이 성장기의 6배 이상을 살 지 못한다는 사실에 근거한다. 인간이 20년 동안 성장한다고 보았을 때 그 6배인 120세가 수명 한계가 되리라 생각하는 것이다.

하지만 90년대 초반 UCSF의 신시아 케년 박사는 예쁜꼬마선충의 유전자 조작을 통해 수명을 6배 이상 늘이는데 성공했는데 이는 모든 생명체의 수명이 정해져 있다는 오랜 가설을 뒤 집는 것이고,

이론적으로 인간의 수명이 500살 또는 그 이상까지 연장 가능하다고 할 수 있다. 하지만 예쁜꼬마선충의 결과를 인간에게 적용하기는 무리가 따르며 더 많은 연구가 필요하겠다.

그러면 예쁜꼬마선충처럼 유전자 조작을 통해 장수를 누릴 수 없는 우리는 어떤 노화와 수명의 조절 방안이 있는지 알아보기로 하자.
  
2. 본론

2-1. 식이제한과 노화
  
장수한 사람들의 식습관을 조사하면 대부분의 사람들이 소식을 하는 것으로 알려져 있다. 실제 장수촌으로 유명한 오키나와의 장수 노인들은 ‘하라 하찌 부‘, 즉 ‘위장의 8할만 채운다’는 섭식 철학을 가지고 있고 실제 일일 섭취 칼로리도 1,800 kcal로 하루 2,500 kcal인 미국인에 비해 낮다.

이렇게 필수 영양소의 결핍 없이 칼로리 섭취를 줄이는 시도를 식이제한 (caloric restriction 또는 dietary restriction)이라 하는데 이런 식이제한은 효모, 예쁜꼬마선충, 초파리, 지브라피쉬, 마우스 등 여러 동물에서 그 수명을 연장시키는 것으로 보고되어 있다.

2009년 사이언스지에는 지난 20년간 걸쳐 이루어진 영장류를 이용한 식이제한 실험 결과가 보고되었다. 실험기간 동안 식이제한을 하지 않은 붉은털원숭이 (Rhesus monkey)는 37%가 늙어 죽었지만, 식이제한을 한 붉은털원숭이는 13%만이 늙어 죽었다. 중요한 것은 사망률에 있어서의 차이뿐만 아니라 생체나이 (biological age)도 더 낮았다는 것이다. 식이제한을 한 붉은털원숭이의 경우 식이제한을 하지 않은 원숭이보다 당뇨병, 암, 심장 질환 발병률이 더 낮았다 [1].

그렇다면 이러한 식이제한은 어떠한 경로를 통하여 생명체에 이로움을 주는 것일까

효모로부터 영장류에 이르기까지 식이제한이 공통적으로 작용한다는 사실은 진화적으로 보존된 경로에 의해 식이제한이 작용함을 시사한다. 아직까지 명확한 식이제한의 기작은 밝혀지지 않았지만 현재 과학자들에 의해 제시되는 경로는 TOR (target of rapamycin) signaling과 insulin/IGF-1 signaling이다 (그림 1).

생명체가 음식물을 섭취하게 되면 영양소를 감지하게 되는데 이 두 경로가 영양소의 감지를 담당한다 (2-2 영양분과 노화 참조). 식이제한 조건에서는 이 두 경로가 감소 또는 차단되게 된다. 하등 실험동물에서의 결과에 따르면 이 두 유전자의 감소 조절 (downregulation)이 수명을 연장하고, DNA 손상, 세포 보호, 영양대사 등과 관련된 전사인자나 단백질에 영향을 주며 항산화효소, 세포사멸(autophagy), ER 스트레스 등을 변화시켜 노화를 조절하는 것 같다 [2].

그림1. 실험동물에서의 식이제한 과정
TOR (targe of rapamycin), Gpr1 (Gpr1 protein), RAS (Ras protein), AC (adenylate cyclase), PKA (protein kinase A), RIM15 (trehalose-associated protein kinase), GIS1 (Gis1 protein), MSN2/4 (stress resistance transcription factor), DAF-2 (insulin receptor precursor), AGE-1 (AGEing alteration), RKS-1 (S6K homology), AKT (serine/threonine protein kinase), HIF-1 (hypoxia inducible factor-1), DAF-16 (abnormal DAuer Formation-16, FOXO homology), INR (insulin like receptor), PI3K (phosphoinositide 3 kinase), S6K (RPS6-p70-protein kinase), FOXO (Forkhead box O), 4E-BP (4E-BP protein), IGF-1 (insulin like growth factor-1), GH (growth hormone), IGF-1R (insulin like growth factor-1 receptor), GHR (growth hormone receptor)
  
2-2. 영양분과 노화
  
포도당 (glucose)은 모든 생물체의 에너지원으로 과잉 섭취되면 당뇨병, 심혈관 질환과 같은 노화와 관련된 질병을 유발한다. 따라서 생체 내에는 포도당 농도를 감지하여 반응할 수 있는 센서 기능의 단백질이 존재하며, 이것이 손상되었을 때 수명에 심각한 영향을 준다. 실제로 효모 (S. cerevisiae)에서 포도당을 감지하는 유전자를 제거했을 때 세포가 더 오래 살았고, 실제로 영양소 신호전달체계에서 다양한 영양소에 반응하는 유전자 (PKA, Sch9, Tor pathway)가 제거된 돌연변이 효모의 수명이 증가한다는 것을 발견했다 (그림 1). 이것으로 포도당 신호 경로가 수명을 조절한다는 것을 알 수 있었으며, 이 경로는 활성산소를 증가시키고 산화적 스트레스에 대한 저항성과 호흡률을 감소시키는 것과 연관되어 있다고 밝혀져 있다 [3].

포도당은 효소의 조절 없이 단백질이나 지질 분자와 결합되는 비효소적 글리코실화 (non-enzymatic glycosylation or glycation)를 유도하고 이 글리코실화 반응은 시작 이후에 화학적인 반응의 결과물인 AGE (advanced glycation end products)로 축적된다. 이 AGE는 염증 매개체로 작용하여 노화나 당뇨병과 관련된 만성적 염증 질병의 유발에 관여하는 것으로 알려져 있어 세포 구성성분에 직접적으로 독성을 야기할 수 있다 [3].

과잉의 포도당 대사로 인한 산화물은 미토콘드리아의 호흡연쇄반응 (respiratory chain)에서 NADH 형태로 전자를 증가시키고 이러한 과잉의 전자들에 의한 활성산소의 증가로 악영향을 끼칠 수 있다.

지질의 산화작용에 의한 변화 (modification)는 고지혈증과 당뇨병의 혈관 후유증, 그리고 노화에 중요한 역할을 한다고 알려져 왔다. 실험쥐에서 식이 내 지방의 종류에 따라서 세포막 지질의 지방산 구성성분을 바꿈으로써 인슐린 민감성에 영향을 끼친다. 불포화지방의 비율이 높으면 세포막의 유동성이 증가하면서 인슐린 신호를 향상시키며, 고인슐린혈증과 고혈당증을 가진 실험자들에서 포화지방은 부정적으로 작용하는 것으로 보아 포화지방산의 함량이 노화를 촉진하는 인자라고 생각된다 [4].

일반적으로 지방 섭취는 노화에 부정적인 영향을 주고 식이 섬유소는 긍정적인 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 탄수화물의 경우, 과잉 섭취는 노화의 과정에 부정적으로 작용하지만, 그 효과는 구성성분에 따라 다르게 나타난다. 복합다당류는 식이 섬유소가 상당량 존재하므로 인슐린 민감성에 긍정적인 효과를 갖는다. 식이 섬유는 위가 비는 시간을 줄여주어 포만감에 의해 음식물 섭취를 제한해줄 수 있고, 포도당과 인슐린 농도를 낮춰준다.

따라서 탄수화물의 공급원으로 단당류를 섭취하기 보다는 복합다당류의 섭취가 인슐린 농도를 감소시킨다.

mTOR (Mammalian target of rapamycin)은 아미노산에 의해 활성화되는 것으로 잘 알려져 있고, 세포의 성장, 증식, 생존, 단백질의 합성과 전사를 조절하는 단백질이다. 노화가 진행되면서 근육에서는 아미노산의 합성이 저해된다.

그러나 필수아미노산을 충분히 섭취하면 젊거나 나이든 피실험자 모두에서 비슷하게 근육단백질 합성이 촉진된다는 것은 밝혀졌다. 이것은 골격근의 단백질 합성은 충분한 필수 아미노산과 탄수화물의 섭취에 따라 mTOR 신호를 자극하여 이루어짐을 의미하는 것이다. 최근 초파리를 대상으로 한 연구에서 식이제한 조건에서 필수아미노산의 추가는 식이제한에 의한 수명연장의 효과를 감소시키나 다른 영양분들은 그 효과가 없거나 미미했다는 사실과 [5],

쥐의 경우 식이제한 없이 메티오닌 (methionine)의 제한만으로도 식이제한과 비슷하게 수명이 연장되는 사실은 우리가 섭취하는 영양소의 균형이 노화와 수명의 조절에 중요하다는 것을 시사한다.
  
2-3. 호르몬과 노화

생명체는 항상성을 유지하기 위해 다양한 방법을 이용한다. 삼투압과 같은 물리적인 방법을 이용하여 체내의 농도를 맞추며 이온 채널을 이용하여 물질의 전달 등을 유지한다. 호르몬 역시 체내의 생체 리듬을 유지하기 위한 중요한 기능을 담당한다. 호르몬의 감소에 따라 인체의 기능이 떨어지는 질병이 생기게 된다. 이는 노화에 따른 질병의 발생과 유사하다.

따라서 이러한 호르몬을 치료의 수단으로 이용한 치료가 많이 이루어지고 있다. 인슐린을 이용하여 당뇨병을 치료하며, 성장호르몬을 이용한 소아들의 성장조절, 갑상선 기능 저하증 환자들을 위해 갑상선 호르몬 투여치료를 시행하고 있다. 이러한 특정 질병을 치료를 위한 호르몬치료법이 아닌 호르몬을 이용한 노화방지법이 많은 연구자들에 의해 진행 중에 있다.

호르몬을 이용한 노화방지는 러시아의 딜만 (Vladimir Dilman) 박사가 주장한 신경호르몬이론 (Neuro-Endocrine theory)에서 시작되었다. 딜만 박사가 주장한 이 이론은 생명체의 노화가 진행되면서 호르몬의 감소에 따른 불균형이 체내와 유기적 관계를 가지고 있는 호르몬이 기관의 기능을 저해시켜 노화가 이루어진다는 것이다.

체내의 호르몬은 성장이 진행 중인 유년기 또는 청년기에는 높은 수준의 양을 가지고 있지만, 점차 나이가 들며 양이 줄게 된다. 성장 호르몬의 경우 20세 전 후 혈중 농도가 가장 높지만 나이가 듦에 따라 혈중 농도가 점차 감소하게 된다. 이에 따라 근육의 양은 줄고 지방의 양은 늘어나게 된다. 이런 노화 관련 질병의 증가로 인해 인체의 생체나이가 증가한다. 이를 방지하고 생체연령을 낮추며, 노화를 지연시키기 위해 호르몬 치료 요법을 사용하고 있다.

1990년 루드만 (D. Rudman)이 보통의 사람들보다 낮은 농도의 인슐린 유사 성장인자 (IGF-1 : Insulin like Growth Factor-1)를 갖는 노인을 대상으로 성장 호르몬을 투여하여 근육과 지방의 양, 피부의 두께, 골밀도를 확인해 보는 실험을 보고하였다. 그 결과 일반 노인들에 비해 성장 호르몬을 투여한 노인들의 근육의 양이 늘고 피부가 두꺼워졌으며 골밀도가 증가하고, 지방의 양은 감소한 것으로 확인되었다.

또한 최근 연구에 따르면 100세 이상의 사람들에게서 인슐린 유사 성장인자-1의 양이 일반인들보다 높은 수준으로 발현됨을 보고되었다 [6].

생명체의 성을 결정하는 것은 XY 염색체에 의해 결정이 된다. 이 후 성의 성숙, 2차 성징에는 성 호르몬의 기능에 의해 완성된다. 남성의 경우 테스토스테론의 증가에 따라 완숙한 남성이 되며, 여성은 에스트로겐의 증가에 따라 성의 완성이 이루어진다. 성 호르몬 또한 성장 호르몬처럼 나이가 듦에 따라 감소하게 된다.

에스트로겐의 감소로 인해 생리불순이 생기며 점차 갱년기로 접어든다. 또한 이로 인한 우울증과 같은 질환이 동반되며 치매 등의 신경질환의 발병률을 높이게 된다. 최근 이러한 질환을 예방, 치료하기 위한 목적으로 성 호르몬 의약품이 많이 시판되고 있다. 여성의 갱년기 질환을 예방하기 위한 에스트로겐 약품과, 남성의 전립선암 예방을 위한 테스토스테론 약품들이 이에 해당된다.

특히 에스트로겐의 경우 2001년 쥐를 이용한 실험에서 에스트로겐의 분비를 저해한 쥐의 경우 시상하부 성장 감소가 보고되었다. 이와 같이 신경 분화를 저해할 수 있는 성 호르몬의 감소를 인위적으로 증가시켜 이로 인한 노화 질환을 예방할 수 있을 것이다.

하지만 성호르몬 자체가 노화를 촉진시키기도 한다. 남성의 경우 여성보다 대개 수명이 짧은데 많은 과학자들은 그 이유로 남성호르몬을 꼽는다. 실 예로 1900년도 초반 미국의 정신병원에서는 환자들의 원활한 관리를 위해 거세 (castration)를 하였는데 거세한 환자들은 같은 병원내의 거세를 하지 않은 환자들에 비해 그 수명이 13년가량 증가하였다.

성장 호르몬, 성 호르몬과는 달리 생체 리듬을 조절하는 호르몬인 멜라토닌이 노화를 지연시킬 수 있다는 연구들이 있다. 멜라토닌은 빛이 쬐어지는 낮에는 발생하는 양이 적지만 해가 지고 난 후 밤에 발생량이 증가 되는 호르몬이다.

이를 통해 체내는 낮과 밤을 인지하며 수면을 유도하게 된다. 이러한 기능으로 시차 적응을 위한 의약품들이 시중에 판매되고 있다. 이 멜라토닌이 항산화 기능을 갖는다는 연구들이 발표되었다 [7, 2-4 참조]. 멜라토닌의 본질적인 기능이 아닌 항산화기능을 통한 노화 지연 효과가 있다는 것에서 호르몬으로 본래 추구해오던 효과가 아닌 주변효과를 통해 치료를 할 수 있는 것이다.

이러한 호르몬들을 이용한 치료법은 현재 많은 문제점들로 인하여 조심스럽게 이용되고 있다. 호르몬은 일정수준 이상의 체내 함유량을 갖게 되면 악영향을 줄 수 있다. 에스트로겐의 경우 과량의 에스트로겐 복용은 유방암의 발생 빈도를 높이며, 인슐린 유사 성장인자 역시 유방암의 빈도를 높인다고 알려져 있다.

또한 멜라토닌의 경우 과량을 복용 시 수면 장애를 일으킬 수 있는 요인이 된다. 또한 지금까지 알려지지 않은 많은 부작용의 우려로 많은 연구가 필요하다.
  
2-4. 항산화 시스템과 노화

1) 노화와 관련된 산화적 스트레스

우리가 일상적으로 호흡을 하며 들어 마시는 공기의 산소 중 일부가 활성 산소 (Reactive Oxygen Species, ROS)로 바뀐다. 이 활성 산소는 외부에서 침입하는 세균 등을 사멸시켜 우리 몸을 보호하기도 하지만 식품이나 환경적인 요인을 통해 외부에서 들어온 활성산소와 결합할 경우 체세포와 세포 내 유전자에 손상을 입히기도 한다.

노화의 여러 가설 중 주된 가설인 산화 가설은 활성 산소에 의한 세포나 유전자 손상이 노화의 원인이라는 가설이며, 많은 실험적 데이터들이 이 가설을 증명해 주고 있다. 항산화 방어 시스템은 유기체에 활성산소가 과잉 생성되어 일어나는 손상을 막아주고 산화적 스트레스를 줄여주어 노화를 지연시킨다.

이 시스템은 크게 비효소적단백질 (transferrin, ferritin, ceruleoplasmin), 효소단백질 (Cu, Zn-SOD, Mn-SOD, catalase, glutathione peroxidase), 산화제 (glutathione, vitamins E, A, C, carotenoids, flavonoids) 와 다량의 무기질 (copper, zinc, selenium)로 구성되어진다. 활성산소가 제거되는 기작은 많은 연구진의 노력으로 계속해서 밝혀지고 있다 (그림 2).  

그림 2. 세포내에서 활성산소와 활성질소의 근원과 항산화 방어와의 연관성 [8]

첫 번째 방어 시스템은 Fe2 와 Cu 같은 양이온이 불활성화 되어 활성산소의 과잉생산을 제한하는 것이다.

두 번째는 주로 세 개의 효소에 의해 항산화 되는데 Superoxide dismutase (SOD), catalase, glutathione peroxidase(GSH-Px)가 관여한다. Cu,Zn-SOD는 주로 세포질의 과산화물을 제거하는 역할을 하고 미토콘드리아의 세포막 사이에 존재한다. Mn-SOD는 미토콘드리아의 세포간질에 있는 과산화물을 제거한다. catalase는 널리 퍼져있는 항산화 효소로 주로 퍼옥시좀에서 과산화수소를 산소와 물로 분해하는 역할을 한다. GSH-Px는 세포질 안에서 H2O2를 해독해주는데 일반적으로는 하이드로과산화물(ROOH)을 알콜(ROH)과 물로 환원시켜 항산화 효소로서의 역할을 한다.

RH: polyunsaturated fatty acid; ROOH: lipid hydroperoxide; SH2: reductive substrate; S: oxidized substrate; SOD: Superoxide Dismutase; GSH-Px: Glutathione Peroxidase; GR: glutathione reductase; NADH+H+: 환원된 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate); NAD+ : 산화된 NAD
  
2) 항산화제

① 멜라토닌

멜라토닌(melatonin)은 송과샘에서 분비되는 호르몬으로 24시간 주기로 밤에 분비량이 최대가 된다. 멜라토닌의 항산화 기능으로는 크게 두 가지로 나눌 수 있는데 유해물질을 제거하는 것과 항산화 효소들의 활성을 돕는 것이다.

멜라토닌의 간접적인 항산화 작용으로는 √-glutamyl cysteine synthase을 자극해 글루타티온(glutathione)을 생성하여 GR (glutathione reductase의) 활성을 촉진하며, SOD (superoxide dismutase)와 GSH-Px (glutathione peroxidase)의 활성을 도와줌으로써 간접적으로 항산화 작용을 한다. 멜라토닌의 직접적인 항산화 역할은 자유 라디칼을 없애고 DNA 손상복구와 관련된 효소를 활성화하는 것이다.

멜라토닌은 대장염을 가진 쥐에서 NF-κB와 염증 전구물질을 억제하고 염증의 상처를 감소시켜 준다고 알려져 왔다. NF-κB 는 면역과 염증반응에서 중심적인 역할을 하는 전사 인자로서 염증치료의 좋은 표적이다.

이와 같은 기전은 COX-2 (cyclooxygenase 2), iNOS (NO synthase)을 활성화시켜 만성적인 염증 장애를 억제한다. 또한, 멜라토닌은 발암을 억제하는데 효과가 있다고 보고되어졌는데, 실제로 643명의 고형 종양 암환자들이 멜라토닌이 함유된 음식을 섭취했을 때 항산화 효과로 인해 부작용 없이 사망위험이 감소했다는 결과가 있다.

② Coenzyme Q

CoQ10은 세포내에서 합성된 지용성 항산화제로 모든 세포막에 존재하고 뛰어난 항산화 효과를 갖는다. 이것은 활성산소가 발생하는 장소와 가까운 곳에 위치하기 때문에 지질, 단백질, DNA를 효과적으로 보호할 수 있다.

지질 과산화를 억제하는 CoQ10의 효과는 과산화 되는 동안 복합적인 상호작용을 기반으로 한다.

첫 단계는 lipid peroxyl radicals (LOO-)를 생성하는데 이 때 CoQH2는 유비세미퀴논과 과산화수소를 형성함으로써 perferryl 라디칼이 만들어지는 것을 감소시킨다. 더구나 직접적으로 LOO-를 제거하는 역할을 한다.

감소된 지질은 α-tocopheroxyl radical로부터 비타민 E를 재생시킨다. CoQ는 지질 과산화뿐 아니라 단백질 산화에도 보호효과를 갖는다.

③ DHEA

DHEA (Dehydroepiandrosterone)는 부신의 스테로이드로 나이가 들수록 분비가 감소하고 장기간 보충제로 복용하면 노화와 치매를 예방하는 효과가 있다고 알려져 있다. 면역 조절 기능에 작용해서 면역 반응을 억제하고 항-글루코코티코이드 효과로 인해 면역계의 노화를 억제해준다 [9].

그 기전이 정확히 밝혀진 것은 아니지만 DHEA는 글루코코티코이드 (glucocorticoid receptor, GR)와 같은 표적 수용체를 놓고 경쟁을 하는 것 같다. 글루코코티코이드는 인슐린과 길항작용을 하므로 지방을 분해하고 단백질의 이화작용을 촉진하는 등 새로운 당을 유리해 에너지를 공급하는 역할을 한다.

글루코코티코이드가 높다는 것은 당의 혈중농도, 콜레스테롤, 중성지방이 높다는 것으로 당이 높으면 인슐린 농도도 상승하게 된다.

앞에서 설명한 것과 같이 인슐린 농도가 높아지면 노화가 쉽게 진행되므로 DHEA를 섭취하면 인슐린의 농도를 낮출 수 있다. 또한 DHEA는 NF-kB 경로의 활성을 억제해 항염증효과를 보이지만 그 기전은 아직 명확하지 않으며 사이토카인의 하나인 염증전구 물질 TNF-α의 분비를 감소시킨다.

DHEA가 처리된 비장림프구 (splenocytes)에서 NF-kB의 핵으로의 이동이 억제되어, 염증반응으로부터 세포를 보호한다 [9].  
  
2-5. 운동과 노화

인간에게 있어서 노화는 골격근의 길이와 섬유조직의 크기가 점차적으로 손실되는 것을 말한다. 이러한 골격근의 손실(sarcopenia)은 30세 이후에 10년마다 5%씩 감소하고 점차 가속화된다.

이러한 골격근 손실 현상은 65세 이상의 인구의 30~50%를 차지하고 결국 독립적인 생활이 불가능하게 된다. 노령인구가 급증하고 있는 시점에서 사회 전반적으로나 개개인의 삶의 질이 대단히 중요한 요소이므로 골격근의 노화를 늦추는 것은 매우 중요하다.

근육이 성장하기 위해서는 적절한 운동과 균형 있는 영양소 섭취가 중요하다. 반복적으로 운동을 하게 되면 단백질 합성과 골격근의 밀도가 증가한다는 것은 잘 알려져 있다.

이러한 효과는 mTOR 이라는 조절 단백질의 농도에 의해 설명될 수 있다. mTOR 신호전달체계는 앞서 설명한대로 단백질 합성과 분해, 세포의 성장을 통제하는 복합적으로 통합된 단백질 신호체계라고 할 수 있다.

급성 운동을 하는 동안 에너지 소모에 반응하는 세포의 감각기능 혹은 중심적인 조절자 역할을 하는 단백질인 AMPK (AMP-activated protein kinases)는 세포의 AMP/ATP의 비율을 조절하는데, AMP가 증가되고 ATP가 감소되어 AMP/ATP의 비율이 높아지면 AMPK가 활성화되어 mTOR 신호전달체계를 억제하고 이로 인해 단백질 합성이 억제된다.

운동 후 AMPK의 활성은 다시 원래대로 돌아오고 mTOR의 억제가 풀리면서 단백질 합성은 증가한다.
따라서 운동을 한 후 회복기 동안에 근육 밀도의 축적이 촉진된다 [10].

지구력 운동은 mTOR 신호체계의 활성화를 통해 근육 단백질을 생성할 수 있으나 무리한 운동은 인체 내 활성산소를 증가시키므로 노화를 촉진시킬 수 있다.

그러나 보다 과학적인 운동과 노화에 관한 연관성을 정의하기 위해서는 운동의 강도와 빈도가 근육의 밀도, 손상 등에 어떠한 영향을 주는지, 또 노화에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구가 활발히 이루어져야 할 것이다.
  
2. 결론

최근 20년 동안 모델동물을 이용한 분자유전학의 발달로 노화연구에 있어서 많은 진전이 있었고 노화의 기전을 분자적 수준에서 알아가고 있다.

하지만 아직까지 노화를 조절하는 공인된 방안은 식이제한이 유일하다. 식이제한 또한 먹는 즐거움을 반납한 채 오랜 기간 실시해야 하기에 그 실행에 어려움이 있는 것이 사실이다. 식이제한은 특정 한, 두 개의 유전자에 의해서 조절되는 것이 아니라 생체내의 복잡한 네트워크에 의해 조절이 된다.

앞으로 더 많은 연구를 통해 퍼즐을 맞추듯 식이제한 기전의 조각을 모으는 것이 우리의 숙제이며, 이 퍼즐의 완성을 통해 실제 칼로리의 제한 없이 식이제한 경로의 한 부분만을 자극함으로 식이제한과 같은 효과를 나타내는 약물 (식이제한 유사체, caloric restriction mimetics)의 개발이 필요하다 하겠다.
  
References
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Fontana, L, Partridge L, et al. Extending healthy life span-from yeast to humans. Science 2010;328(5976): 321-6.
Antoine E, Alexandre L, Manal A, Charles S, Pascal C, Gerardo F, Luis A. Pro-Aging Effects of Glucose Signaling through a G Protein-Coupled Glucose Receptor in Fission Yeast. 2009;5(3): e1000408.
Storlien LH, Baur LA, Kriketos AD, Pan DA, Clooney GJ, Jenkins AB, Calvert GD, Campbell LV. Dietary fats and insulin action. Diabetologia 1996;39:621-631.
Grandison RC, Piper MDW, Partridge L. Amino-acid imbalance explains extension of lifespan by dietary restriction in Drosophila. Nature. 2009;462:1061-1064
Suh Y, Atzmon G, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9): 3438-42.
Cutando A, Arana C, et al. Local Application of Melatonin Into Alveolar Sockets of Beagle Dogs Reduces Tooth Removal? induced Oxidative Stress. Journal of Periodontology 2007;78(3): 576-583.
Dominique BR, Fabrice C. Melatonin: Action as antioxidant and potential applications in human disease and aging. Toxicology, In Press,
Du C, Khalil M-W, Sriram S. Administration of dehydroepiandrosterone suppresses experimental allergic encephalomyelitis in SJL/J mice. J. Immunol. 2001 ;7094-.7101.
Deldicque D, Theisen D, Francaux M. Regulation of mTOR by amino acids and resistance exercise in skeletal muscle. Eur J Appl Physiol. 2005. 94:1-10.  

http://ksbmb.or.kr/webzine3/index.php?CatNo=1088

* 분자염증 노화제어 연구센터 (Molecular Inflammation Research Center for Aging Intervention)
센터장 정해영교수 부산대학교 약학대학
  
1. 센터 설립 배경

1) 노인인구의 급속한 증가로 인해 노인건강의 근본적 대책이 시급함

우리나라 65세 이상 인구는 평균수명 연장 및 출산율 감소로 인해 2000년 7.2%로 고령화 사회에 이미 접어들었으며, 2020년에는 15.1%로 고령사회에 진입하고, 2026년은 20.8%로 초고령사회에 도달할 전망이다. 미국의 경우 65세 이상 인구의 88% 이상은 적어도 하나 이상의 만성질환을 지니고 있으며 21% 이상은 만성장애를 지니고 있는 것으로 조사되었다(2008년).

우리나라의 경우 노인인구의 약 80% 정도가 노인성 질환을 겪고 있는 등 막대한 의료비 지출로 심각한 사회적 문제를 초래하고 있다.
  
국내 노인성 질환자는 2007년 말 기준 84만7천명으로 2002년 49만9천명과 비교해 불과 5년 만에 80%나 증가하였으며, 전체 의료비에서 차지하는 노인 의료비의 비중은 28.2%이다.

노화와 연관성이 높은 질환인 뇌질환, 심혈관질환, 근골격계 질환 및 암 등에 대하여 질환의 원인과 노화기전과의 연관성에 대한 연구와 이를 활용한 치료제 및 치료 기술 개발이 최근 고령사회에 대응한 중요한 연구 분야로 부각되고 있다.
  
2) 미국, 일본 , 유럽 등은 노화와 노인성질환에 대한 체계적인 연구를 수행하고 있음

미국 National Institute on Aging(NIA)는 Action Plan for Aging Research를 통해 노인의 건강과 삶의 질 향상, 건강한 노화과정의 이해, 고령자와 인구 사이의 건강 불균형 감소, 고도의 연구를 지원하는 자원 확대에 대한 4대 목표를 제시하고, 노화 및 노인병의 분자기전과 제어기술 개발에 대한 연구를 활발하게 수행하고 있다. 일본 National Institute for Longevity Science(NILS)는 일본의 장수과학 및 의료연구의 중심적 기관으로 주요 연구 분야는 노화기전 연구부터 고령자 관련 정책연구까지 다양하다. 노화 메커니즘의 규명과 조절, 알츠하이머, 골다공증 위주의 노인성질환의 발병기전 규명과 예방·치료법 개발에 대한 연구가 수행되고 있다. 영국의 노인 관련 연구에 관한 기금을 지원하는 연구의회인 Medical Research Council(MRC), British Science Research Council(BSRC), Engineering and Physical Science Research Council(EPSC)은 노화 관련 지원 연구과제로서 노화기전 연구, 역학연구, 뇌질환 연구와 정신 건강, 관련합병증 연구, 요실금 및 전립선 장애에 관한 연구, 재활 관련 연구, 시각 및 청각 관련된 연구를 수행하고 있다.
  
3) 노화질환에서 염증반응이 중요한 역할을 한다고 알려져 있음

암, 치매, 파킨슨병, 동맥경화, 당뇨병, 관절질환 및 류마티스 등의 노화질환에서 과도한 염증반응이 관찰되는 등 염증반응은 노화질환과 밀접한 관계를 가지므로 이를 조절하는 것은 매우 중요하다. 이러한 염증반응 중 분자염증반응은 초기, 염증 단계의 미세반응으로써 일생을 통해 만성적으로 서서히 진행되며 특히 노화와 노화질환의 근본 요인 중 하나로 인식되고 있다.
  
4) 노화과정 중 분자염증지표들의 현저한 변화와 식이제한에 의한 제어

노화는 시간에 다른 여러 요인에 의해 세포의 항상성을 잃게 되며, 기관의 기능이 저하되어 노화가 진행됨. 생물체는 끊임없이 생성되는 활성산소종(reactive oxygen species, ROS), 활성질소종(reactive nitrogen, species, RNS)들에 의해 정상적 기능유지 뿐만 아니라 염증반응의 ROS/RNS를 생성하여 산화환원반응에 영항을 미쳐 노화 및 여러 노인성 질환을 유발한다(그림 1).
본 연구팀은 노화과정에서 현저히 변화되는 노화지표들을 screening한 결과, 특히 redox, 염증관련효소(COX-2, iNOS 등) 염증성 cytokine, 접착분자, NF-κB signaling 관련 단백질들이 활성화됨을 확인하였으며, 염증유발물질로 염증을 유도한 경우와 유사하게 이들 지표들의 변화를 확인하였다. 또한, 항노화 작용을 나타낸다고 잘 알려진 식이제한 및 PPARs agonist에 의해 이들 염증관련 지표들이 조절됨을 확인할 수 있었다.

생물정보학/시스템 생물학을 이용하여 마우스의 노화/식이제한 관련 마이크로어레이 데이터를 수집, 재분석한 결과, 노화 및 식이제한 관련 유전자(각각 478개와 586개)를 도출하였으며, 또한 노화 및 식이제한에 의해 동시에 조절되는 98개의 공통유전자가 염증반응 및 지방대사와 관계되며, 이들은 각각 핵심전사인자인 NF-κB 및 SREBP-1에 의해 조절된다는 것을 규명하였다(그림 2). 분자염증 노화기전에 NF-κB 및 SREBP-1 활성이 중요하며, 이들은 전사인자 PPARs 및 histone deacetylase(HDAC)에 의해 조절됨을 확인하였다.
  
5) 식이제한의 노화제어기전에 근거한 노화 및 노화질환 제어기술은 새로운 노화연구 접근법임

식이제한은 노화제어의 주요한 방법 중의 하나이며 최대치 평균수명연장, 암, 당뇨, 심혈관, 뇌혈관질환 등의 노화질환 발병률을 현저히 감소시키는 등 현재까지 알려진 최고의 노화제어기술이다.

식이제한에 의한 노화제어와 분자염증 기전의 상호작용 규명을 통해서 노화와 노화질환과의 매개연구 모델을 개발할 경우 이에 근거한 노화제어 연구는 염증성 노화질환 예방을 위한 핵심적 연구 접근법이 될 것 이다.

식이제한에서 입증된 「노화의 분자염증가설」에 입각해서 노화 및 노화질환 제어기술 개발은 새로운 노화연구 접근방법이 될 것이다.
  
6) 센터사업으로의 필요성

미국의 경우 노화제어 연구 분야에 국책 연구소를 포함하여 주립대학 및 사립대학 별로 약 30개 이상의 센터가 활발한 연구 활동을 하고 있고, 일본 및 유럽 선진국에도 국책 센터 규모의 노화제어연구가 활발하게 진행되고 있으나, 우리나라는 이러한 센터 및 노화 연구자 인적 인프라가 극소수이다. 그래서 노화제어 연구센터 및 노화 연구자 인적 인프라 구축을 위해 전문화된 노화제어 핵심 기반기술을 집중적으로 연구하고 또한 기초약학 전문 연구인력을 양성할 수 있는 MRC와 같은 특화된 연구센터가 필요하다. 분자염증 기전규명을 통한 노화제어연구는 노화분자기전 및 분자염증 노화질환의 근본적 발병기전 규명과 그에 근거한 신약 후보물질 발굴을 위한 신개념 원천 기반기술이 될 수 있으므로, 노화연구의 종합성, 복잡성 및 다양성 때문에 국가차원에서 장기적이고 집중적으로 지원되어야 할 필요성이 있다.
  
2. 센터의 목표 및 연구내용

1) 연구 목표

초기 염증단계의 미세 염증반응(분자염증)에 의한 노화 유발기전을 연구하고, 식이제한의 항노화 패러다임을 이용해서 노화 및 노화질환 제어 신규 표적분자를 발굴·검증하고, 이에 근거하여 노화와 염증성 노화질환을 제어할 수 있는 신약 후보물질 발굴을 위한 원천기술을 확보하고자 한다.

또한 노화, 염증성 노화질환 및 신약개발 연구를 선도할 수 있는 고급 전문 연구 인력을 양성한다.
  
2) 연구 내용

제 1단계는 분자염증 노화기전 기반 구축 단계로 노화/식이제한 관련 유전자 탐색을 통해서 노화의 분자기전을 규명함으로써 분자염증 노화제어 핵심전사인자 및 노화제어 표적분자를 발굴하고 이들을 타깃할 수 있는 선도물질을 도출하여 염증성 노화질환 모델에서 분자염증 조절기전을 규명한다. 제1세부과제는 노화기전 규명을 통한 노화표적분자를 발굴하여 제공하고, 제2세부과제는 선도물질을 제공하며, 제3세부과제에서는 염증성 노화질환 연구모델에서 선도물질과 표적분자들의 분자염증 제어기전을 규명하여 관련 정보를 제공한다.

제 2단계는 분자염증 노화기전 기반 제어기술 확립 단계로 PPARs/HDAC 및 신규표적분자의 knockdown을 통한 분자염증 제어기전을 규명하고 1단계에서 도출된 선도물질의 작용기전을 염증성 노화질환 동물모델을 이용하여 분자염증 제어 작용기전을 규명한다. 제1세부과제에서는 신규 표적분자의 기능 및 선도물질의 노화제어 효능 규명을, 제2세부과제에서는 구조기반 구조활성 탐색을 통한 선도물질을 도출 및 최적화하며, 제3세부과제에서는 선도물질의 표적 분자에 대한 분자염증성 작용기전을 노화질환에서 규명하고자 한다.

제 3단계는 노화 및 염증성 노화제어 원천기술 확보 단계로 노화촉진/제어분자 KO/Tg 마우스를 이용한 노화제어 기전규명과 새로운 노화연구모델 개발을 통한 선도물질의 작용기전을 규명함으로써 노화제어 및 염증성 노화질환 제어 후보물질을 도출하고자 한다.

제1세부과제에서는 표적분자 및 후보물질의 노화제어 기전규명 및 노화연구 모델동물개발 연구를 수행하며, 제2세부과제에서는 최적화된 노화/노화질환 제어 후보물질을 제공함으로써, 제3세부과제에서 염증성 노화질환 동물모델에서 노화질환 발병기전 및 후보물질의 노화질환 제어기전을 규명한다.
  
3. 기대효과 및 전망

1) 과학기술진흥

(1) 노화 및 노화제어 연구 발전에 기여

- 노화의 분자염증 가설을 분자수준에서 규명함으로써 노화과정의 분자
network에 대한 집약적 연구를 통해 노화학의 발전에 크게 공헌 할 수 있다.
- 노화의 분자염증 반응에 근거한 노화과정의 분자 network를 규명함으로써 새로운 노화지표의 발굴과 노화제어를 위한 약물 표적분자 발굴에 기여할 것이다.

- 노화과정의 기전연구와 노화제어연구에 필요한 노화촉진 모델동물을 개발함으로써 노화연구 및 노화제어연구에 기여할 것이다.

(2) 노화 및 노화질환의 예방 및 제어 신약개발 체계의 마련

- 노화의 분자기전에 기초한 표적분자 발굴, 그와 관련된 노화촉진 동물모델 개발, 이를 활용한 신약후보물질 탐색 및 발굴 체계를 구축함으로써 노화 및 노화질환을 예방하고 제어할 수 있는 신약개발 연구의 활성화에 기여 할 것이다.

(3) 노화기전연구와 노화질환 연구의 분자적 접근으로 학문이 새롭게 전개될 계기 마련

- 분자염증이 노화와 염증성 노화질환을 매개하는 기전임을 규명함으로써 노화 및 노화질환의 조기진단 및 제어가 가능하게 되고 새로운 형태의 노화질환 제어 기술체계가 도출될 것이다.

2) 산업경제발전

(1) 미래형 고부가 가치의 신 산업창출에 기여

- 최근 노령인구의 급증과 더불어 65세 이상의 노인인구에서 다양한 노인성질환으로 인한 삶의 질 저하를 초래하고 있으나, 노화기전에 근거한 노화 및 노화질환 제어기술의 개발로 고부가 가치 산업인 항노화 제어 신약개발의 새로운 산업창출에 기여할 것이다.

(2) 기술 이전을 통한 바이오산업 활성화

- 노화의 분자기전에 근거한 노화과정의 분자 network와 노화지표의 발굴로써 이를 활용한 노화도 측정 및 노화질환의 조기진단 기술을 산업체에 기술이전 함으로써 바이오산업 활성화에 기여할 것이다.

- 노화제어 물질탐색 및 약효검증을 위한 노화기전에 근거한 노화촉진 모델동물 개발기술을 산업체에 기술이전 할 수 있을 것이다.

(3) 노인성 질환으로 인한 손실 방지 및 수입대체 효과

- 근본적인 예방 및 제어기술 개발로 노인성 질환에 대한 사회, 경제적 손실을 방지할 것이다.

- 노인성 질환에 대한 제어물질 개발을 통한 해외의존 노화예방 식·의약품의 수입대체 효과를 가진다.

- 인구 고령화에 의해 초래되는 노인 의료비 증가, 노인부양에 대한 재정부담의 증가와 사회·경제적 생산성저하 등의 문제해결에 기여할 수 있다.

- 인류 역사상 가장 빠른 고령화에 의해 발생하는 경제적·사회적 충격을 최소화하는 데에 해결방안을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

3) 대학연구와 인력양성

(1) 대학 연구역량 증대

- 본 MRC 센터는 단계별로 거의 모든 약학분야가 참여하도록 구성되어, 센터 사업이 완성된 후에는 약학대학의 모든 학문분야의 균등한 발전이 기대된다.
- 약학대학 연구역량 증대로 국가의 신약개발 및 건강수명연장 향상에 크게 공헌할 것으로 기대도 된다.

- 센터의 연구집중과 대학지원을 통하여 약학대학의 기초학문 분야와 임상약학을 연계할 수 있는 중개연구가 가능하여 센터의 기초연구를 바탕으로 한 염증성 노화질환의 치료제와 제어법 개발을 유도할 수 있다.

(2) 전문 인력양성

- 센터의 다양한 연구 및 교육지원과 집중화된 전문분야의 육성을 통하여 약학사의 기초약학 연구에 대한 동기를 부여한다.

- 노화 기전, 노화질환 및 신약개발을 전문으로 하는 박사급 인력 및 연구교수의 양성으로 국가 고령친화산업 및 노화질환에 대한 신약 산업을 주도할 고급인력 양성을 양성한다.

- 센터의 연구방향은 노화기전을 바탕으로 하는 기초연구로부터 염증성 대장암, 치매라는 노화질환의 제어라고 하는 응용과학에 이르는 전문 약학 인력의 참여 유도를 이끌어낼 수 있으므로 전문 기초약학 연구 인력을 확보할 수 있다.

(3) 대학원 관련학과 활용

- 현재 운영 중인 부산대학교 대학원 『생물정보학 및 장수과학 협동과정』에서 노화제어 관련 전문인력을 양성하여 고령화 사회에 필요한 노화연구 전문인력을 수급할 수 있다.

- 센터의 최종 목표는 기초 및 임상약학 뿐만 아니라 유전학, 면역학 및 생물 정보학과 같은 다른 학문과 공조하고 연계함으로써 상승효과를 가질 수 있음. 이를 바탕으로 하여 약학 전공자의 인력 양성뿐만 아니라 일반 기초과학자의 육성과 더불어 대학과 산업 현장에서 필요한 BT 인력의 양성할 수 있다.

4) 센터의 기능 및 위상

(1) 국내·외 노화제어 연구의 선도적 역할수행

- 국내·외 우수 연구팀과 교류하면서, 분자염증 노화제어 분야에는 선도적 역할을 수행할 것이다.

- 국내 노화연구의 학술적 지원한다.

(2) 공공기능 수행 계획 수립 및 목표 달성

- 노화제어 연구시료들을 확보하여 국내 노화제어의 활성화를 유도할 것이다.
- 노화제어관련분야의 기술 및 학문교류를 시도하며 국내 및 세계적인 연구그룹의 연구동향 파악을 위해 년 1회 이상 국제 심포지엄을 개최할 것이다.

(3) 학·연·산 연구개발 거점 계획 수립 및 목표 달성

- 학·연·산 협동연구회를 구성하여 노화 및 노화질환 제어를 위한 기초 신약개발 연구에 대한 연구인력, 연구정보 및 기술교류를 시도하여 관련 산업체의 연구능력을 활성화 시킬 것이다.

- 노화 및 염증성 노화질환 제어 후보물질의 발굴, 제어기술의 자문 및 기술이전을 추진하여 국내 노화 및 노화질환 제어 연구와 신약개발 산업이 활성화 되도록 할 것이다.

(4) 국제적 공조 계획 수립 및 목표 달성

- 본 연구센터는 세계적 노화연구기관과의 긴밀한 관계를 유지하면서 창의적인 노화 및 노화질환 제어기술의 발전을 시도할 것이다.

(5) 기초약학발전과 인력양성을 담당할 중심연구센터로서의 역할 증대

- 노화과학 및 기초약학자 육성을 위한 인력양성센터로서 기능을 한다.

- 생명과학, 장수과학 및 기초약학 등의 융합학문을 육성한다.

5) 기초약학 육성에의 기여

(1) 약대출신 학생들의 기초약학 연구로의 흥미 유발

- 약대 학부생이 연구과제에 참여토록 함으로써 기존 약학에 흥미를 진작시킨다.

- 약대 학부과정 중 센터 참여 연구진의 실험실 방문 기회 및 실습기회 등을 부여한다.

- 약대생들의 신약개발을 위한 원천기술을 개발 동기를 부여함으로써 기초약학 연구로의 진입을 유도한다.

- 약대출신 대학원생이 본 센터에 참여하여 기초약학에 흥미를 유발시켜 조교 및 교수요원으로 자질을 갖추도록 한다.

(2) 약학사 연계 석·박사 통합과정 프로그램 개발 및 활성화

- 약대 6년제 시행과 더불어 기초약학 연구 인력의 충분한 확보를 위하여 약학사와 연계할 수 있는 석·박사 통합과정 프로그램을 개발한다.

- 약학사 연계 석·박사 통합과정 프로그램을 통한 학위취득기간의 단축, 장학금 지원 확대, 해외연수 및 학회 참가 기회 부여 등을 통하여 약대출신의 우수한 연구 인력의 대학원 진학을 유도할 수 있다.

- 약학사 연계 석·박사 통합과정 프로그램을 활성화하여 우수한 학생을 발굴한 후 센터의 지원을 통하여 세계적인 첨단 연구기관에 연수시켜 향후 센터를 이끌고 갈 인재가 될 수 있도록 육성한다.

- 약학사 연계 석·박사 통합과정은 궁극적으로 학위 취득기간을 단축함으로써 2011년부터 실시되는 약대 6년제 도입으로 우려되는 신약개발 및 기초약학과 관련한 약대출신 연구 인력의 감소 문제를 최소화 할 수 있을 것이다.

(3) 대학원생 활용 및 지원 계획

- 대학원 과정 1년차에는 일정기간 센터 내 각 연구실에 순환 근무시켜 다양한 연구경험을 쌓을 수 있는 기회를 부여하고 센터 참여 연구실간의 유기적인 협조체계를 확립하게 한다.

- MRC 연구수행을 통하여 양성된 대학원생을 우선적으로 센터참여 교수와 박사후 연수과정에 배정한다.

- 센터에 특화된 석·박사 통합과정을 활성화하여 약학사 연계 석·박사 통합과정과 더불어 센터의 지원을 통해 우수한 연구인력을 꾸준히 지원하고 육성하여 향후 센터를 이끌고 갈 인재가 될 수 있도록 한다.

- 석·박사 통합과정인 경우 논문의 질적 수준을 고려한 졸업자격을 부여한다.
- 정기적으로 우수연구논문에 대한 포상을 수행함으로써 대학원생의 경쟁력을 강화·유도한다.

http://ksbmb.or.kr/webzine3/index.php?CatNo=1096

* 생명연, 강황(curcumin) 에 의한 수명연장 및 노화제어 현상 규명

한국생명공학연구원(생명硏, 원장 박영훈, http://www.kribb.re.kr) 장수과학연구센터의 이규선 박사와 유권 박사 연구팀은 생명硏 ‘기본사업’과 연구재단의 ‘기초연구사업’의 지원을 받아, 강황(curcumin)에 의해 노화가 억제되고 노화 촉진 유전자의 발현이 감소된다는 사실을 초파리를 이용하여 규명하였다고 밝혔다.

강황(薑黃, curcumin)은 맵고 쓴 맛을 내는 향신료로서 ‘카레’의 주원료이다. 강황을 섭취한 초파리는 섭취하지 않은 초파리에 비해 평균 수명이 약 20% 증가하였으며, 노화에 따른 퇴행 현상의 감소도 낮아 건강수명 역시 증가하였다.
강황을 섭취한 초파리는 섭취하지 않은 초파리에 비해 여러 환경 스트레스에 대해 저항성을 보였으며 강황을 섭취한 초파리는 노화관련 유전자의 발현을 변화시켜 수명을 연장하는 것으로 밝혀졌다.

이번 연구결과는 노화생물학 분야 국제학술지인 Rejuvenation Research 온라인판에 게재되었고 2010년 8월호에 출판될 예정이다.

이규선 박사는 “강황에 의한 노화억제 연구는 강황을 이용한 항노화제의 생산 등 신약개발과 같은 부분에 응용될 수 있으며, 고령화사회에 진입한 한국에서 노령 계층이 건강 장수 계층으로 거듭나는데 도움을 줄 것”이라고 말했다.

이번 연구는 인하대학교의 민경진 교수 연구팀과 미국 University of California, Irvine의 Jafari 교수 연구팀이 공동으로 수행하였다.

출처: 한국생명공학연구원  정보출처 : BRIC 바이오통신원

본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.

의학 / Bio통신원 | 한국생명공학연구원 (2010-07-22)
Citing URL : http://bric.postech.ac.kr/myboard/read.php?Board=news&id=173154 

* 국내 연구팀, 줄기세포 노화의 비밀 찾았다  
    
성체줄기세포가 배아줄기세포에 비해 일찍 늙어버려 제대로 못쓰게 되는 이유를 국내 연구팀이 세계 처음으로 규명했다. 이에 따라 성체줄기세포를 질병치료에 이용하는데 최대 난점으로 꼽혀 온 `조기노화` 문제가 해결될 수 있을지 주목되고 있다.

서울대 수의과대학 강경선 교수팀은 성체줄기세포의 노화가 기존에 추정했던 것처럼 선천성 유전적 변화 때문이 아니라 후성기 유전적 조절 메커니즘에 의해 노화된다는 사실을 확인했다고 16일 밝혔다.

교육과학기술부와 한국연구재단의 연구비 지원으로 이뤄진 이번 연구결과를 담은 논문은 이 분야 저명 국제학술지 `세포 및 분자 생명과학(Cellular and Molecular Life Science)` 최근호에 두 편의 논문으로 잇따라 게재됐다.

연구팀은 이번 성과에 따라 성체줄기세포의 노화를 조절하는 방법을 찾는 길을 열었으며 줄기세포치료제 개발을 촉진할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 또 줄기세포의 노화현상뿐 아니라 사람의 노화현상 자체를 규명할 수 있는 근거를 찾았다는데서도 의미가 있다고 강조했다.

논문을 보면 강 교수팀은 이번 연구에서 노화 조절이 선천적인 염색체 이상보다 염색체상의 `히스톤단백질의 아세틸화`와 관련 있는 폴리콤브(polycomb) 단백질과 JMJD3 단백질의 역할에 의해 이뤄진다는 사실을 처음으로 밝혔다.

또 줄기세포의 노화와 특이적으로 관련있는 `HMGA2` 유전자를 표적으로 하는 마이크로RNA 3개를 세계 최초로 발견했다. 연구팀은 이들 마이크로RNA가 실제 줄기세포의 노화를 조절하는지를 실험을 통해 입증하고 HMGA2가 줄기세포의 기능에 필수적인 요소임을 증명했다.

그동안 노화 조절과 관련한 마이크로RNA가 어떤 게 있는지, 줄기세포에서 어떻게 작용하는지에 대해서는 연구가 거의 이뤄지지 않았다.

[김민정 기자] 기사입력 2010.08.16 08:50:39  
http://news.mk.co.kr/v3/view.php?sc=50100030&cm=과학기술·의약&year=2010&no=440645&relatedcode=&sID=501

* 자가포식(Autophagy)에 의한 노화 속도 조절과 수명 연장  

http://www.ksmcb.or.kr/board/list.html?num=2452&start=0&sort=top desc,pos asc,num desc&code=bbs15&period=&&title=14&key=&keyword=

* 점점 젊어지는 ‘벤자민 버튼’의 삶은 가능할까

성체줄기세포, 유도다능성줄기세포 연구 가능성 제시

‘위대한 개츠비’로 유명한 F. 스콧 피츠제럴드의 소설 ‘벤자민 버튼의 시간은 거꾸로 간다’에서 주인공 벤자민은 기괴한 삶을 산다. 일흔 살의 나이로 온통 주름투성이의 얼굴과 희끗희끗한 백발의 노인으로 태어난 벤자민은 기묘한 얼굴로 부모로부터 냉대 받으며 성장한다. 벤자민의 아버지는 성인 노인의 키와 얼굴인 벤자민이 창피해 동네 사람들한테 벤자민이 아들이라는 사실을 숨긴다.

벤자민은 보통 사람들이 커가면서 늙어가는 것과는 정반대로 나이가 들면서 점점 젊어진다. 20대 때 일반인의 50대 신체를 가진 벤자민은 사랑하는 여인을 만나게 되고 상대 집안의 반대에도 불구하고 결혼에 성공, 달콤한 신혼생활을 하게 된다.

벤자민은 가문의 사업도 번창시키고 군에 입대해 혁혁한 공을 세우면서 자신감을 갖고 의욕적으로 살지만 점점 그는 젊어지고 아내는 늙어가면서 부부간의 사랑도 점차 식어간다. 60대 노년의 어머니에 비해 10대 소년으로 변한 아버지 벤자민을 부끄러워하는 벤자민의 아들은 다른 사람들 앞에서 자신을 삼촌이라고 부르라고 아버지 벤자민에게 말한다. 벤자민은 어린 시절 가족에게 냉대 받았던 것처럼 다시 혼자만의 세계에 빠지고 70대 벤자민은 침대에 누워 막 태어난 갓난 아기처럼 아무것도 기억하지 못한 채 행복한 꿈에 빠진다.

‘70대 노인이 거꾸로 젊어져 아기가 된다’는 이 소재는 출간부터 화제가 됐다. 한 독자는 작가에게 “제가 지금까지 읽어봤던 그 어떤 소설보다 황당하며 가장 강력한 거짓말이라는 점을 시인할 수밖에 없다”라는 내용의 편지를 보냈다고 한다.

소설이 발간된 지 근 100여년의 세월이 흐른 요즘도 시간을 거꾸로 거슬러 점점 젊어진다는 설정은 꽤나 흥미로운 주제이다. 기실 시간에 역행한다는 것은 사람이 자연적으로 늙어가는 현상인 ‘노화’에 역행한다는 것이고 의과학자를 비롯해 사람들의 최대 관심사 가운데 하나가 바로 어떻게 하면 보다 젊게 살 수 있을까하는 문제이기 때문이다.

노화 자연현상, 생명체 때때로 자연현상 역행

노화는 시간의 흐름에 따라 생물의 신체기능이 퇴화하는 현상이다. 세포의 노화는 세포가 분열할 수 있는 능력을 잃어버리는 것을 일컫는다. 즉 세포가 더 이상 자신의 기능을 수행하지 못할 만큼 퇴화하는 것을 노화의 한 과정이라고 볼 수 있다. 생명의 기본단위인 세포도 인간처럼 라이프 사이클을 가지고 있다. 때문에 세포가 어느 시점이 되면 소멸하는 것은 자연스러운 현상이다. 때때로 세포는 자살(아포토시스, Apoptosis)하기도 한다.

노화는 말 그대로 자연스러운 현상이기 때문에 이를 거슬러 역노화가 진행된다는 것은 자연스러운 생명현상에 반하는 것이 된다. 하지만 특정한 경우에 생물체는 자연스러운 현상에 반해 예외적인 반응을 일으키기도 한다. 대개의 경우 생존을 위해서이다.

생물학에서 중요한 개념으로 센트럴 도그마(Central Dogma)란 개념이 있다. 센트럴 도그마는 유전정보의 흐름이 DNA는 복제를 통해 DNA를 만들고 DNA에서 RNA로 전사가 진행되며, RNA로부터 번역과정을 통해 단백질이 만들어진다는 것이다. 즉 생명현상은 DNA→RNA→Protein으로 이뤄진다는 것이 센트럴 도그마의 핵심이다.

그런데 이 센트럴 도그마에 반하는 예도 존재한다. RNA로부터 DNA가 ‘역전사’되는 경우이다. AIDS를 유발하는 HIV를 레트로 바이러스(Retro virus)라고 부르는데 레트로 바이러스는 역전사를 통해 자신의 RNA를 DNA로 만든다. ‘레트로’라는 말은 복고풍, 거꾸로라는 뜻을 내포한다.

레트로 바이러스가 RNA로부터 바로 단백질을 만들지 않고 역전사라는 특별한 과정을 거쳐 DNA를 만드는 이유는 그런 과정이 자신의 생존에 필요하기 때문이다. 바이러스는 숙주 세포에 침투해 기생함으로써 생존한다. 레트로 바이러스는 역전사를 통해 DNA를 만들어 숙주 세포의 DNA와 결합함으로써 보다 더 용이한 생존 방법을 만들었다.

레트로 바이러스의 경우뿐만이 아니라 생명체는 자신의 생존에 필요하다고 판단될 경우에는 예외적인 일들을 스스로 벌이기도 한다. 줄기세포는 모든 세포로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있는 세포를 일컫는다. 줄기세포는 크게 배아줄기세포와 성체줄기세포로 구분할 수 있다.

배아줄기세포와 성체줄기세포의 차이점은 줄기세포로써 얼마나 다양한 세포로 분화할 수 있는지 능력의 여부에 있다. 배아줄기세포는 배아상태의 줄기세포이기 때문에 인간의 모든 세포로 분화할 수 있으며 결과적으로 모든 조직, 장기로 분화할 잠재능력을 갖고 있다. 때문에 배아줄기세포를 다른 말로 만능줄기세포라고 말한다.

성체줄기세포는 성인의 줄기세포를 말한다. 이미 분화가 다 진행되고 각각의 조직과 장기가 형성이 된 상황에서의 줄기세포이기 때문에 배아줄기세포와 같은 만능 분화능력을 가지고 있지는 않다. 하지만 때때로 성체줄기세포는 인체가 필요로 하는 특별한 상황에서는 잃어버린 분화능력을 회복해 특별한 세포로 분화하기도 한다. 성체줄기세포는 배아줄기세포에 비해 분화능력이 떨어지기는 하지만 다양한 세포로 분화할 수 있는 잠재능력을 갖고 있고 안정성도 입증돼 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

때문에 성체줄기세포가 배아줄기세포에 비해 노화가 진행돼 줄기세포의 능력을 잃어버려 제대로 사용할 수 없어 문제가 되는 ‘성체줄기세포의 노화’는 줄기세포 연구의 주요 테마이다. 이런 가운데 최근 국내 연구진의 성체줄기세포 노화 기작 규명은 시사하는 바가 크다.

성체줄기세포 노화 비밀 규명, 마이크로RNA 관여

지난 16일 서울대 수의과대 강경선 교수팀은 성체줄기세포의 노화가 기존에 추정했던 것처럼 선천성 유전적 변화 때문이 아니라 후천성 유전적 조절 기작으로 진행된다는 사실을 규명했다고 과학저널 ‘세포 및 분자생명과학(Celluar and Molecular Life Science)’에 게재했다.

연구팀은 인간이나 동물의 노화는 몸의 재생기능이 떨어지는 현상이고 이런 재생기능에 관여하는 것이 성체줄기세포인데 노화과정에서 성체줄기세포의 기능과 숫자가 줄어드는 것이 바로 노화라고 설명했다.

연구팀은 노화 조절이 선천적인 염색체 이상보다 염색체상의 히스톤단백질의 아세틸화에 관여하는 폴리콤브(polycomb)단백질과 JMJD3단백질의 역할에 의해 이뤄진다는 사실을 처음으로 규명했다. 히스톤 단백질은 DNA와 함께 인간 염색체를 구성하는 성분이다. 또한 연구팀은 줄기세포의 노화와 특이적으로 관련 있는 ‘HMGA2’ 유전자를 표적으로 하는 마이크로RNA 3개를 발견했다.

연구팀은 줄기세포의 노화와 관련한 특이 마이크로RNA를 찾아내는 것은 줄기세포의 정상적인 기능을 유지하는데 필수적이며 이 노화과정에서 생성, 변화되는 마이크로RNA가 있다면 노화 현상도 설명할 수 있다고 덧붙였다. 마이크로RNA는 작은 RNA(small RNA)의 하나인데 세포 내에서 다양한 유전자를 조절함으로써 분화, 성장, 사멸 등의 생명 현상에 관여하는 것으로 알려져 있다.

유도 다능성 줄기세포, 줄기세포의 새로운 대안

한편 과학자들은 인간의 난자를 이용해 윤리적으로 문제가 되는 배아줄기세포와 다른 세포로의 분화 능력이 떨어지는 성체줄기세포의 문제점을 극복하기 위해 새로운 기술을 개발했다.  

유도 다능성 줄기세포 (Induced Pluripotent Stem cells, iPS)기술은 성인의 체세포를 역분화 과정을 통해 배아줄기세포와 같은 상태로 만들어 다른 세포로 바꾸는 방법이다. 이 기술은 체세포만을 이용하기 때문에 배아줄기세포와 같은 윤리적 문제가 없으며 배아줄기세포와 같은 상태로 만들기 때문에 성체줄기세포와 같이 분화능력이 떨어지는 문제점도 없다는 장점이 있다.

지난 16일 미국 버크노화연구소는 인간의 피부세포를 iPS로 역분화시켜 파킨슨병 쥐를 치료하는 실험에 성공했다고 밝혔다. 연구팀은 피부세포로부터 iPS를 만든 뒤 이를 파킨슨병 환자에게 결핍된 신경전달물질 도파민 생산 세포로 분화시켜 파킨슨병 쥐에 주입, 이 병을 치료하는 데 성공했다고 과학저널 ‘Stem Cells’에 게재했다.

연구를 주도한 쩡쎤민 박사는 인간배아줄기세포를 도파민 생산 신경세포로 분화시키는 것과 똑 같은 방법으로 iPS의 분화를 유도했으며 이는 iPS가 인간배아줄기세포와 다를 게 없음을 보여주는 것이라고 말했다.

물론 줄기세포나 iPS연구가 질병치료 등 인류에 새로운 희망을 던져줄 돌파구가 될 가능성은 충분히 있지만 현재까지 몇 가지 문제점을 안고 있는 것도 사실이다. 줄기세포는 인체의 어떤 장기로도 분화할 수 있지만 동시에 암으로 발전할 수 있다는 위험성을 안고 있다.

자신의 줄기세포가 아닌 다른 사람의 줄기세포를 이식받았을 경우 인체 면역거부반응 또한 문제로 지적된다. 인체는 자기 자신 이외의 모든 것은 적으로 간주해 면역반응을 통해 공격한다.

이 같은 문제점은 앞으로 과학계가 풀어야 할 숙제다. 미래의 어느 시점이 되면 인류가 노화의 비밀을 풀고 오래된 장기, 병든 조직을 새로운 장기, 건강한 조직으로 교체해 무병장수할 수 있는 날이 올 수도 있다. 하지만 생명현상은 자연스러운 방향으로 흘러가며 가장 자연스러운 것이 좋다는 말이 있다. 인류가 무병장수의 꿈을 꾸는 것은 당연한 바람이지만 10대의 모습을 한 60대의 벤자민이 가족과 사회로부터 냉대를 받았다는 점 역시 인류가 고민해야 할 과제다.

이성규 객원기자 | henry95@daum.net  저작권자 2010.08.26 ⓒ ScienceTimes
http://www.sciencetimes.co.kr/article.do?todo=view&atidx=0000043489

* 英 피부 IPS세포로 간세포 최초 제작  
유전질환성 간 및 건강한 간세포 각기 생성

영국에서 세계 최초로 피부 IPS 세포를 이용한 간세포 제작에 성공해 간질환 치료에 새로운 길을 열었다.

캠브리지대 연구진은 임상연구저널(JCI)을 통해 간질환 환자 7명과 건강한 사람 3명의 피부샘플로부터 각각의 간을 만들어내는데 성공했다고 발표했다.  

연구진은 먼저 각종 유전성 간질환을 겪는 7명과 대조군으로 건강한 사람 3명에서 피부샘플을 채취, 각종 화학물질을 이용해 IPS 세포로 재프로그래밍했다.

그리고 IPS 세포를 다시 간세포로 재프로그래밍하자 간질환 환자의 피부세포로부터 질환성 간세포가, 건강한 사람의 피부로부터 건강한 간세포가 생성됐다.    

한편 영국의 경우 젊은층 및 중년층 가운데 간질환 사망률이 매년 8~10%씩 오르는 등 지난 30년간 6배 이상 증가했다.

김자연 기자 (nature@bosa.co.kr) 입력 : 2010-08-26 오전 9:03:44
http://www.bosa.co.kr/umap/sub.asp?news_pk=157342

* 노화와 암 발생 증가 기전
여의주

(가천의과학대학교 생화학과)
  
1. 서론
사람은 연령이 증가함에 따라 다양한 질병에 걸릴 확률이 높아지고, 이러한 질병은 개인의 수명에 영향을 미친다. 특히 연령이 증가함에 따라 꾸준히 암 발생률이 증가하고 있어 고령자가 많은 현대 사회에서 커다란 문제로 대두되고 있다. 우리나라도 최근 7년간 암이 사망 원인의 1위를 차지하고 있으며, 2009년도 보건복지부 발표 자료에 따르면 한국인이 평균수명까지 생존할 경우 암에 걸릴 확률은 남자가 3명중 1명, 여자가 5명 중 1명인 것으로 밝혀졌다. 따라서 암 발생률을 감소시키기 위해서는 노화와 암 발생과의 연관성을 분명히 이해하는 것이 필요하다.
사람이나 동물로부터 얻어진 세포 (특히, 섬유아세포)는 조직배양에서 한정된 횟수의 세포분열을 한다. 수명이 긴 동물에서 얻어진 세포의 분열 능력이 수명이 짧은 동물에 비해 크며, 동물의 연령이 많아질수록 세포의 총 잔여 분열 횟수는 감소한다. 세포분열이 계속됨에 따라 염색체 말단 (telomere) 반복구조의 길이가 점점 짧아져서 어느 한계점에 이르면 더 이상 DNA 복제가 일어나지 않고 세포분열 능력이 사라지는 세포 복제노화 또는 복제 세네센스 (replicative senescence) 상태에 도달하게 된다. 반면에, 생식세포나 줄기세포, 종양세포 또는 암세포에는 telomerase 효소가 있어서 자체 내에 보유된 RNA template를 이용하여 telomere 반복구조를 재생할 수 있기 때문에 복제노화 상태에 빠지지 않고 세포분열을 계속한다.
세포 복제 세네센스는 조직배양뿐만 아니라 세포 내외의 과도한 스트레스에 대한 반응으로 체내에서도 일어 날 수 있다. 실제로 사람을 포함하는 영장류나 설치류에서 모두 개체의 연령이 증가함에 따라 체내에 노화세포의 수가 점점 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 하지만 세포의 복제 세네센스와 인간 노화의 연계성은 아직도 논의의 대상이 되고 있다. 특정 인체 세포는 고령의 나이에도 불구하고 어느 정도의 복제능력을 보유하고 있으며, 근육이나 신경과 같은 주된 조직의 세포는 어린 나이임에도 이미 세포분열이 중단되어 있는 상태이다. 하지만 일부 주요 기관에 노화세포가 축적되고, 이들의 기능 및 대사적 변화(예를 들면, 면역계와 세망내피계에서 호르몬에 대한 반응 감소, 합성과 분해 능력 감소)는 인간의 노화 현상을 초래하고, 스트레스와 노화관련 질병에 대한 적응력 및 감수성에 영향을 미쳐서 인간의 수명을 제한하는 것으로 추정되고 있다.
노화세포의 구조와 기능, 생화학적, 그리고 생리적인 변화를 포함하는 총체적 변화에 의해 개체의 노화가 발생하며, 개체의 암 발생도 근본적으로 단일 세포의 암화에서 기원한 종합적 결과라고 할 수 있기 때문에 본 종설에서는 노화와 암 발생에 관한 최신 지견을 세포 차원과 개체 차원으로 구별해서 살펴 볼 것이다. 세포 차원에서 노화세포의 불멸화 및 암화 가능성을 소개하고 개체 차원에서는 노화세포의 분비 활성(senescence-associated secretory phenotype, SASP)과 변화된 미세환경(microinvironment), 그리고 이들이 종양형성 및 암의 악성 전이를 증가시킬 가능성에 대한 연구 결과들을 소개하고자 한다1)
  
2. 노화세포에서 암세포로의 전환 가능성
1) 노화와 telomere 손상, 그리고 세포 불멸화
정상적인 세포는 자연적인 돌연변이에 의해, 또는 바이러스 감염이나 화학적 발암물질의 처리 등 여러 인공적인 방법에 의해 먼저 불멸화 세포로 변한다. 이후에 무수히 많은 유전적 요소와 후성유전적 요소가 변화됨으로써 암세포로 전환될 수 있다. 이러한 현상들은 많은 신호전달 경로를 조절하여 암세포로 하여금 증식하고 전이되며 더 나아가 개체를 죽이도록 만든다. 최근 암세포 유전체의 불안정화를 유도하는 기전으로 telomere의 역할이 더욱 강조되고 있다2). 정상세포가 분열을 반복함에 따라 telomere 길이가 점점 짧아져서 특정 수준이상으로 소실되면 telomere "capping" 기능이 감소하여 유전체 불안정성이 더욱 높아지게 된다는 것이다. 세포는 이러한 현상을 DNA 손상 신호로 인식하게 된다. 다시 말하면 조직이 재생되는 삶의 기간 동안 계속 유전체의 불안정성을 증가시키는 위험에 노출되었다고 할 수 있다. 정상적인 세포에서는 먼저 DNA 손상신호를 ataxia telangiectasia gene product(ATM)과 ATM-related (ATR), 그리고 Chk2에 의한 인산화를 통해 p53을 활성화시킨다.
p53은 1979년에 암을 일으키는 SV40 DNA tumor virus의 large T antigen과 결합하는 단백질로 확인되면서 암발생과 연계성이 들어났으며, 특히 50% 이상의 인체 암에서 p53의 돌연변이가 발견되어 종양억제 유전자의 일종임이 밝혀졌다. p53은 telomere 소실뿐만 아니라 UV 조사, 이온화 방사선, hypoxia 등의 스트레스 인자들에 의해 활성화된 후 tetramer 형태로 세포 보호를 위한 다양한 기능을 수행한다 (그림 1). 스트레스 인자들은 p53의 발현뿐만 아니라 다양한 post-translational modification(예를 들면, phosphorylation과 acetylation 등)을 조절하여 p53의 기능을 변화시킨다.

그림 1. 다양한 자극에 의한 p53 활성화와 p53-의존성 반응. Telomere 소실이나 UV 조사, 이온화 방사선 등에 의한 유전자 손상, ROS와 hypoxia 등 다양한 스트레스 인자들에 의해 p53이 활성화된 후 세포주기를 정지시켜서 유전자 손상을 복구한다. 복구되지 못한 세포는 복제노화 (senescence)나 세포자살 (apoptosis) 프로그램을 통해 제거된다.  
  
활성화된 p53은 대상 유전자의 전사를 활성화시키거나 전사와 무관한 기능들을 통해서 세포주기 억제나 세포자살 (apoptosis) 촉진 기능을 수행하게 된다 (그림 2). 정상적인 p53은 활성화된 후 먼저 전사촉진인자로 작용하여 세포 주기억제 단백질인 p21cip1을 비롯하여 Gadd45, 14-3-3 등의 발현을 증가시킨다. p21cip1은 cyclin E-CDK2 활성을 억제하며, Gadd45과 14-3-3은 cyclin B-cdc2의 활성을 감소시켜서 세포 주기의 진행을 중단시킨다. p53은 또한 XPE/DDB2, XPC, XPG, Gadd45, DNA pol k 등 일부 DNA 복구 시스템을 유도하여 손상된 DNA를 회복하며, 과도한 스트레스나 복구 불가능한 손상이 있을 경우 (a) Bcl-2족 단백질의 일종인 Bax를 비롯하여 Bid, Fuma, 그리고 Noxa, (b) 세포내 자살시스템의 일원인 Apaf-1, caspase-8과 caspase-6, (c) 세포사멸의 수용체인 DR5와 FAS, 그리고 (d) 아직 그 기능을 알 수 없는 많은 단백질들의 유전자 전사를 촉진하여 세포자살 반응을 유도한다 3-4).  
  
그림 2. p53에 의한 세포주기 억제 및 세포자살의 분자적 기전. p53은 사합체(tetramer) 형태로 활성화된 후 전사인자로 작용하여 일부 유전자의 전사를 촉진 (transactivation)하거나 억제 (transrepression)하여 세포 주기를 정지시키고 더 나아가 세포자살을 유도한다. 또한, p53은 전사활성과 무관하게 미토콘드리아에 영향을 미쳐서 세포자살을 촉진하기도 한다.
  
중요한 사실은 p53이 세포자살 프로그램을 통해 손상된 (암으로 전이될 위험에 처해있는) 세포를 제거하거나 세포 복제노화 기전을 통해 비가역적으로 세포주기를 정지시켜 종양형성을 억제한다는 것이다. 암 치료를 위해 정상적인 p53을 과발현시키거나 활성을 증가시키는 전략이 이용되는 것은 이러한 p53의 종양억제 기능 때문이다4). 하지만, p53이 돌연변이로 그 기능을 상실하면 종양이 형성되고 더 나아가 암이 발생할 수 있는 것도 확연한 사실이다.
노화에 따른 유전적 불안정성 증가는 위와 같은 DNA 손상 점검 반응을 통합시키고 주된 암유전자나 종양억제유전자들의 재배열을 초래하거나, 또는 계속되는 돌연변이로 인한 p53 유전자기능이 저하된 상태에서는 세포가 무제한으로 계속 자라는 불멸화 상태로 전환될 수 있을 것이다. 실제로 노화 조직이나 암 위험성이 증가된 고도증식질환 상태에서 telomere 손상을 관찰할 수 있었다. 하지만, 이미 진행된 암에서는 telomerase가 다시 활성화되어 telomere 길이가 유지되고 암 촉진 경로가 활성화된다.  
  
2) 세포 노화의 종양억제기전 소실로 인한 세포 증식력 획득 및 불멸화
암세포가 조절되지 않는 증식력을 획득하기 위해서는 정상세포에 존재하는 종양억제기전을 극복해야 한다. 복제 노화세포에는 특히 극복이 어려운 강력한 종양억제기전이 존재할 것으로 추정되어 왔다. 실제로 복제 노화세포의 증식 중단에는 앞에 언급된 p53을 비롯하여 pRb (retinoblastoma gene product)와 p16ink4A와 같은 주된 종양억제 경로가 관여한다는 사실이 입증되었다.
노화세포에서 p53 활성이 증가하는 것은 telomere 결손에 더하여 노화세포에서 발현이 증가된 ARF (사람의 경우 p14ARF, 생쥐의 경우 p19ARF)에 의한 p53의 안정화 기전에 의해서도 설명될 수 있다. ARF는 human double minute 2 (HDM2, 생쥐의 경우 MDM2)에 결합하여 p53 분해에 관여하는 E3 ubiquitin ligase활성을 억제함으로써 p53을 안정화시킨다. 한편, Ras-유도 노화세포에서는 promyelocytic leukemia 종양억제 단백질인 PML이 CBP/p300 acetyltransferase에 결합하여 p53의 아세틸화를 초래함으로써 안정화시킨다. 한편, 성장의 신호는 Akt/PKB 신호전달 경로를 통한 인산화로 HDM2/MDM2를 활성화시키며, DNA 손상과 같은 스트레스 인자들은 ATM과 ATR, Chk2를 통해 p53의 인산화 및 활성을 촉진하지만 반대로 MDM2는 인산화를 통해 불활성화된다.  
  
그림 3. pRb의 인산화에 의한 E2F-DP 전사활성 및 세포주기 조절. Rb는 인산화되지 않은 상태에서 E2F-DP와 결합하여 전사활성을 억제한다. pRb가 cyclin E-CDK2나 cyclin D-CDK4/6에 의해 고도로 인산화되면 E2F-DP로부터 분리되어 E2F-DP 전사활성이 회복된다. E2F-DP는 세포주기와 DNA 합성에 관련된 단백질들의 발현을 증가시켜서 세포주기를 진행한다.
  
pRb (p107/p130)도 종양유발단백질인 SV large T antigen, adenovirus E1A, papilloma virus E7과 결합하는 종양억제단백질이며 CDKs나 c-Abl과 같은 인산화 효소에 의해 그 활성이 조절된다. pRb는 인산화되지 않은 상태에서 유전자 전사인자인 E2F-DP와 결합하여 E2F-DP의 전사활성을 억제한다. pRb가 cyclin D-CDK4/6와 cyclin E-CDK2에 의해 고도로 인산화 되면 E2F-DP와 분리되므로 E2F-DP의 전사활성이 회복된다. 결과적으로 cyclin E, D1, A와 cdc2 단백질들이 증가할 뿐만 아니라 DNA 합성단계에 필요한 다양한 단백질들의 발현이 증가되어 G1에서 S 단계로 세포주기가 진행된다 (그림 3). Cyclin E-CDK2의 활성은 DNA 손상에 의한 p53 활성화 결과 생성된 p21cip1에 의해 억제될 수 있으며, cyclin D-CDK4/6의 활성은 p16ink4A 및 p15ink4B의 과발현에 의해 억제될 수 있다.
복제 노화세포에는 p53와 pRb 이외에도 p16ink4A와 p21cip1이 과발현되어 있고, 특정 유도노화의 조건에 따라 p14ARF, p19ARF, p15ink4B, p27kip1 등이 과발현되는 것을 흔히 관찰할 수 있다 (표 1). 하지만, 다른 CDK 억제단백질과 비교해서 p16ink4A가 최종적인 복제노화와 가장 관련성이 높으며, p16ink4A의 유전자 변이를 흔히 발견할 수 있고, 돌연변이에 의해 종양이 형성될 수 있기 때문에 p16ink4A를 p53이나 pRb와 더불어 강력한 종양억제 유전자로 분류하고 있다. 암세포는 정상세포와 달리 세포 주기가 조절 없이 반복되는 것이다. 다양한 암세포에서도 세포주기에 관련된 pRb, p53, p16ink4A, p15ink4B, p27kip1, cyclin D1, cyclin E, CDK4 등의 돌연변이로 인한 발현 및 활성 변화를 관찰할 수 있었다 (표 1). 이러한 세포주기 조절 단백질들의 활성 및 양적 변화에 따라 노화 또는 암화로 세포의 운명이 갈라지게 된다. 연구자들은 노화세포가 일부 세포주기 관련 단백질들을 조절하여 증식력을 회복하고 불멸화세포 또는 암세포로 전환될 수 있다고 주장하며 몇 가지 증거들을 제시하고 있다. 따라서, 노화세포에 존재하는 세포주기 조절 단백질들을 포함하는 종양억제경로가 절대 극복할 수 없는 대상인 것 같지는 않다.
흥미롭게도 다양한 복제노화의 현상들을 유지하기 위해서는 세포주기 억제 단백질들의 과발현에 더하여 성장인자에 의한 세포증식의 신호 경로가 반드시 필요하다는 주장이 대두되었다5). 성장인자가 결핍된 상태나 TOR가 rapamycin에 의해 억제된 상태에서는 p21cip1의 과발현과 세포주기 억제에도 불구하고 일부 복제 노화 현상을 관찰할 수 없었다. 또한 성장인자가 있는 상태에서 p21cip1을 과발현 시켰을 때는 비가역적인 노화를 유도할 수 있지만, 성장인자가 없을 때는 p21cip1을 과발현 시켜도 영구적인 노화로 빠지지 않고 가역적으로 세포 증식력을 회복한다.
노화세포가 가지고 있는 종양억제 기능을 제공하는 또 다른 예로서 NF-κB를 들 수 있다. NF-κB의 한 구성원인 RelA/p65가 결손된 RelA/p65(-/-) 생쥐 섬유아세포를 이용한 실험에서 RelA/p65(-/-) 섬유아세포가 RelA/p65(+/+) 섬유아세포보다 훨씬 빨리 불멸화된다는 사실을 관찰할 수 있었다6). RelA/p65 결손에 의한 복제 세네센스를 탈피하여 불멸화되는 기전으로 유전체 불안정성을 들고 있다. 이 경우 DNA의 돌연변이 횟수가 증가하고 gene deletion이나 대략적인 chromosomal translocation이 활발히 진행되었으며 이러한 현상은 DNA 수복시스템의 손상과 밀접하게 연계되어 있었다. NF-κB가 결손된 사람의 섬유아세포에서도 유사한 현상을 관찰할 수 있었다. 이 실험 결과는 NF-κB가 전암단계의 세포에 작용하여 DNA 수복과 유전체 안정화를 촉진함으로써 세포복제노화를 유지한다는 사실을 알 수 있다. 과연 노화세포에 존재하는 이러한 종양억제기전의 극복이 불가능한 것일까? NF-κB와 같은 단백질에 의해 안정적인 세포복제노화 상태를 유지할 수 없다면 이 세포는 계속되는 유전자 돌연변이와 유전체 불안정성에 의해 불멸화된 암세포로 전환될 가능성이 높아진다고 할 수 있다.
  
표 1. 인체 노화세포와 암세포에서 세포주기 단백질의 조절 이상
세포주기 조절
단백질 노화세포에서의 변화 암세포에서의 변화
p53 - ARF 증가로 인한 HDM2/MDM2 활성 저해 결과 p53 분해 감소, 전사활성 증가

- Ras-유도 노화세포에서 PML과 CBP/p300에 의한 아세틸화로 p53 안정화, 전사활성 증가

- Ras-유도 노화세포에서 p38 MAPK와 p38-하위 인산화효소 PRAK에 의한 인산화로 활성 증가
- p53 돌연변이로 전사활성 감소: 세포주기억제와 세포사멸관련 유전자 발현 감소

- MDM2의 과발현: p53 분해 증가

- p14ARF 유전자 불활성화로 MDM2 활성 증가, p53 분해 증가

pRb - pRb 단백질의 과발현

- p16ink4A의 과발현에 의한 CDK4/6 활성 감소로 pRb의 탈인산화

- p21cip1의 과발현에 의한 의한 CDK2 활성 감소로 pRb의 탈인산화
- Rb 유전자 돌연변이에 의한 불활성화

- Rb 유전자 promoter의 메틸화

- Id1과 Id2에 의한 pRB 분리

- HPV E7 viral oncoprotein에 의한 pRB 분리

- Cyclin D2와 CDK4 발현 증가, 또는 CDK inhibitors의 발현 감소로 pRb 인산화 증가

CDK inhibitors - p14ARF 또는 p19ARF의 과발현

- p16ink4A의 과발현

- p53-의존적으로 또는 p53과 무관하게 p21cip1의 과발현

- p27kip1의 과발현
- p15ink4B의 삭제

- p16ink4A의 삭제

- p16ink4A promoter의 메틸화

- Forkhead 전사인자, Akt/PKB의 영향으로 p27kip1의 전사 감소

- Skp2, Cul1 과발현에 의한 p27kip1 분해 증가

- Akt/PKB 작용에 의한 p21cip1과 p27kip1의 세포질 유지

Cyclins - Cyclin D1의 과발현

- p53이 직접 또는 miR-34를 통해 간접적으로 cyclin E2 유전자 발현 억제
- Cyclin D1 유전자 증폭에 의한 과발현

- 상위 증식 경로에 의해 cyclin D1 유전자 promoter 활성증가로 과발현

- GSK3beta 활성저해로 cyclin D1의 분해 감소

- Cyclin D2/D3 유전자의 활성증가로 인한 과발현

- E2F 발현 증가로 cyclin E 과발현

- hCDC4 결손으로 cyclin E 분해 감소

Cyclin-dependent
kinases - p53이 직접 또는 miR-34를 통해 간접적으로 CDK4 유전자 발현 억제

- p16ink4A에 의한 cyclin D-의존성 CDK4/6의 인산화효소 활성 억제
- CDK4 유전자의 발현 증가 및 구조적 돌연변이

3) 노화에 따른 DNA 손상 복구 시스템의 변화와 암 발생과의 연계성
연령이 증가함에 따라 체세포의 유전자 돌연변이는 계속되고 복구되지 않은 유전적 변이는 증가한다. 하지만 노화에 따라 DNA 손상 복구 시스템에 관련된 효소들의 활성은 오히려 감소하였다. 따라서 노화에 따른 돌연변이의 축적은 손상 복구 시스템의 결손에 의한 것으로 설명되고 있다. 흥미롭게도 거의 대부분의 선천성 노화증후군 (조로증, progeria syndrome, prematually old)에서 공통적으로 DNA 손상 복구 (repair) 시스템이 결손되어 있거나 유전체 불안정성 (genomic instability)이 증가되어 있다 (표 2). 이러한 DNA 복구시스템의 결손과 유전체 불안정성의 결과로 조기 노화증후군에서 암발생이 증가한다(7). Hutchinson-Gilford 조기노화증후군에서는 Lamin A 단백질의 유전자인 LMNA의 돌연변이 (GC→ GT)로 인하여 일부 유전자 산물이 절단되거나 기능이 억제된 것을 볼 수 있다. 결과적으로 핵막의 형태에 이상이 생기고, DNA 손상 복구 시스템이 억제되며, 유전체 불안정성이 증가한다. 또 다른 대표적인 노화증후군인 Werner's 증후군에서는 DNA helicase (RecQ)를 부호화하는 WRN 유전자의 돌연변이로 telomere의 상실, DNA 복제, 재조합 및 수복 시스템에 종합적으로 문제가 발생하여 soft tissue sarcoma, osteosarcoma, skin cancer 등을 포함한 다양한 암을 수반한다. 이 두 종류의 인간 노화 모델에서는 DNA 손상에 기인하여 세포 복제노화가 촉진되었으며, telomere 감소뿐만 아니라 다양한 DNA 손상에 의한 p53의 발현이 다른 세포내외의 여건과 조합을 이루어 노화 또는 암화를 결정하는 것으로 추정된다.
  
표 2. DNA 수복시스템의 결손과 유전체 불안정성을 동반한 조기 노화 증후군
조기노화증후군 유전자 단백질 기능
Hutchin-Gilford LMNA Lamin A Lamin A function: nuclear membrane structure
Cockayne CSA, CSB, XPB, XPD, XPG CSA WD-repeat protein,
CSB, XPB, XPD DNA helicase
XPG 3'-exonuclease Transcription-coupled DNA repair
Tricothiodystrophy XPB, XPD, TTDA XPB, XPD DNA helicase
TTDA: a component of TFIIH Transcription-coupled DNA repair, global genome nucleotide excision repair
Xeroderma
pigmentosum+Cockayne XPB, XPF, XPD, XPG XPB, XPD DNA helicase
XPF 5'-exonuclease
XPG 3'-exonuclease Transcription-coupled DNA repair, global genome nucleotide excision repair
Ataxia telangiectasia ATM ATM kinase DNA damage response
Werner WRN WRN DNA helicase DNA repair and recombination
Bloom BLM BLM DNA helicase DNA repair and recombination
Fanconi anemia FANC, BRCA2 FANC, BRCA2 double-stranded break repair complex DNA crosslink or double-stranded break repair
Rothmund-Thomson RECQL4 RECQL4 DNA helicase Transcription, DNA repair and recombination

노화와 DNA 수복 시스템, 그리고 암화 사이의 분자적 상호관계는 분명히 밝혀지지 않았지만 한 연구 결과는 노화에 따라 CDK 억제단백질 (예: p27kip1)이 증가하거나, Bcl-2가 과발현 되면 CDK 활성이 감소하게 되고, E2F-DP 전사 활성이 감소하여 미스매치 복구 효소계의 일종인 hMSH2의 발현이 감소하고 결과적으로 돌연변이가 증가된다고 주장하고 있다. 노화세포의 경우 세포자살이 감소되어 있는 상태이므로 전암단계의 비정상세포들이 제거되지 못하고 유전자 돌연변이가 계속 축적되면 암화 가능성이 높아질 것이다.
  
4) 노화에 따른 세포자살의 감소와 암 발생의 연계성
세포자살은 태아의 발달과정과 성인 체내 조직의 항상성 유지에서 핵심적인 역할을 수행하며, 손상되거나 불필요한 세포를 제거하는 역할을 하기도 한다. 세포 구성물의 치명적인 손상 또는 열 충격, 방사선, 박테리아나 바이러스 감염, 암 신호 등의 스트레스에 의해 세포자살이 시작된다. 세포는 이와 같이 세포 손상이 발생하면 세포자살 시스템을 가동하지만 반대로 세포자살을 억제함으로써 성장과 소멸의 균형을 유지하게 된다. 세포자살 시스템이 정상적으로 가동되지 않으면 죽지 않고 무한히 증식을 반복하는 암세포를 생성한다. 암세포가 세포자살을 회피하는 것은 중요한 특성 중의 하나이다.
p53은 DNA 손상, 세포 주기 결함, 기타 스트레스 요인들에 의해 활성화되어 다단계적으로 세포내부와 세포외부 자살 경로를 모두 가동시켜서 충분한 세포자살 반응을 유도한다 (그림 2). 세포가 노화됨에 따라 초기에는 p53의 발현이 점점 증가하지만 최종적으로 복제 노화 상태에 도달하면 오히려 감소되어 있는 것을 관찰할 수 있다. 세포노화에 따른 Bcl-2의 증가도 세포자살을 억제하는 기전의 하나로 대두되고 있다. Bcl-2는 미토콘드리아가 사이토크롬C를 분비하지 못하도록 억제함으로써 caspase의 활성화를 저해한다. 따라서 노화세포의 경우 외부에서 가해진 유전적 변이를 세포자살을 통해 제거하지 못하고, 노화세포에서 DNA 수복시스템의 기능도 감소되어 있으므로 유전자 돌연변이 축적이 가속화된다. 결과적으로 암유전자의 활성화나 종양억제유전자의 불활성화 가능성이 더욱 높아진다. p53이 정상적으로 과발현되어 있는 노화세포는 암화로 진행되지 못하겠지만 p53 유전자의 돌연변이를 획득하면 이 세포는 종양세포로 전환될 가능성이 높아진다.
암세포는 또한 p53 자체의 돌연변이뿐만 아니라 p53 단백질 분해에 관여하는 MDM2의 과발현, MDM2의 활성을 조절하는 ARF발현 감소, Apaf1의 기능 감소, Bax 돌연변이, Bcl-2 발현 증가 등으로 세포자살 경로를 회피한다. 이 외에도 다양한 방법으로 세포자살을 회피하는데 세포자살을 저해하는 경로 (예를 들면, PI3K-Akt와 NFκB 경로)를 활성화하는 방법이나 리셉터-리간드 결합을 방해하는 등 (예를 들면, TNF receptor 발현 억제)의 수단을 이용한다.  
  
3. 노화세포에 의한 개체의 암 발생 증가 기전
1) 면역계의 노화와 암세포 제거 능력 감소로 인한 암 발생 증가
우리 신체에서는 끝없이 세포의 암화가 일어나지만 면역 체계는 초기 암세포를 제거하는 역할을 한다. 암세포는 적어도 초기에는 면역 반응을 유도하므로 면역계를 통하여 암세포가 제거되고 암화로부터 개체를 보호한다. 하지만 연령이 증가함에 따라 면역 기능은 감소하는 경향을 보이며 이러한 현상을 대략적으로 “면역계 노화(immunosenescence)”라 일컫는다. 면역계의 양팔, 선천 (innate) 면역계와 적응 (adaptive) 면역계의 기능이 모두 노화에 따라 감소한다. 이러한 노화에 따른 면역계의 기능 감소도 노화에 따라 암 발생과 전이를 증가시키는 주된 요인 중의 하나이다(8). 따라서 immunosenescence 기전을 좀 더 이해한다면 노인들의 암 발생 및 악성 전이를 예방할 수 있기 때문에 immunosenescence에 대한 관심이 고조되어 있는 상태이다.
  
2) 노화세포에서 분비된 생리활성물질 및 ECM에 의한 암 발생 증가
세포는 일반적으로 ECM의 구성원이나 다양한 요소들을 합성 분비하여 자신과 이웃을 위한 미세환경에 영향을 미친다. 특히 섬유아세포는 암의 발달 과정의 모든 단계에서 암세포와 연계되어 있어서 섬유아세포가 암 발달에 미치는 구조적 그리고 기능적인 역할에 대한 관심이 대두되었다. 동물이나 사람의 연령이 증가함에 따라 조직이나 기관에 노화된 섬유아세포가 증가하고 동시에 돌연변이가 축적된 세포도 증가하여 서로 가까이 인접하게 됨으로써 미세환경에 의해 상호 영향을 받을 수 있다. 최근, 노화된 섬유아세포가 특정 성장인자나 cytokines 등 생리활성물질이나 세포외 기질 (extracellular matrix, ECM) 조절 물질들을 어린 세포에 비해 더 많이 분비한다는 사실을 발견하였다. 최종적으로 복제 노화된 섬유아세포에서 분비되는 가용성 또는 불용성 생리활성물질이나 ECM 조절 물질들, 그리고 노화세포 주변의 특별한 미세환경(ECM 또는 niche)이 암세포 증식과 전이를 촉진할 수 있다고 가정하고 이 노화세포에 의한 분비활성 연구가 최근 몇 년간 활발히 진행되어 왔다1). 물론 이러한 변화는 노화의 유도 방법이나 노화의 발전 단계에 따라 그 양상이 다소 달라질 수 있다. 특히 Ras 종양유전자에 의해 노화가 유도되거나 p53이 상실된 노화세포의 경우 더욱 빠르고 심각한 분비활성을 보이지만 p16ink4A의 과발현으로 유도된 노화세포에서는 이러한 분비활성을 볼 수 없었다. 정상적인 p53의 과발현도 노화세포의 분비활성은 억제하는 것을 관찰할 수 있었다. p16ink4A와 p53은 모두 개체의 노화세포의 분비활성을 저해함으로써 개체의 암화 기전도 일부 저해하는 것으로 추정된다. 노화세포에서 분비되는 생리활성물질 (표 3)과 이들의 암 발달 과정에서의 역할을 요약해 보면 아래와 같다.
  
표 3. 복제노화세포에서 분비가 증가되는 생리활성 물질들
생리활성물질 분류 노화세포에서 분비가 증가된 생리활성 물질의 종류
가용성
분비
요소 Interleukins (IL) IL-6, IL-7, IL-1a, IL-1b, IL-13, IL-15
Chemokines (CXCL, CCL) IL-8, GRO-α, -β, -γ, MCP-2, -4, MIP-1a, -3a, HCC4, Eotaxin-3  
기타 염증성 요소 GM-CSF, MIF
성장인자와 조절인자들 Amphiregulin, Epiregulin, Heregulin, EGF, bFGF, HGF, KGF, VEGF, Angiogenin, SCF, SDF-1, PIGF, IGFBP-2, -3, -4, -6, -7
단백질 분해효소와 조절인자들 MMP-1, -3, -10, -12, -13, -14, TIMP-2, PAI-1, -2, tPA, uPA, Cathepsin B
가용성 또는 주변에 흩어진 수용체나 리간드 ICAM-1, -3, OPG, sTNFRI, TRAIL-R3, Fas, sTNFRII, uPAR, SGP130, EGF-R
비단백질성 가용성 요소들 PGE2, Nitric oxide, Reactive oxygen species (변동)
불용성 요소 (ECM) Fibronectin, Collagen (변동), Laminin (변동)
  
(1) 가용성 생리활성물질은 성장인자를 포함하여 다양한 세포의 증식 촉진
노화세포의 분비활성은 두드러지게 유방 상피세포의 증식을 촉진하였고 유방암 발생을 증가시키는 것을 볼 수 있었다. 가용성 생리활성물질인 GROs (growth-related oncogene)의 성장 촉진 효과와 MMPs와 ECM의 성분들의 협조로 유방암 상피세포의 증식과 악성 전이가 촉진되는 것으로 추정되고 있다. 한편, 전립선 상피세포의 증식은 amphiregulin 분비와 상관성이 높고, connective tissue growth factor(CTGF, IGFBP-rP2)는 전립선종양의 진행에 관여하며, SDF-1α (CXCL-12)는 전립선암을 키우는 역할을 수행하였다. 과량으로 분비된 IL-1은 피부 상피의 keratinocytes를 증식시켰으며, GROα와 IL-8은 CXCR-2 수용체를 과발현하고 있는 악성 melanocytes를 증식시킬 수 있었다. 또한, VEGF, IL-8, I-309, eotaxin은 내피세포의 증식을 촉진하며, IL-7은 lymphocyte의 증식을, GM-CSF는 myeloid suppressor cells의 증식을 유도하여 암세포의 진행에 영향을 미친다.

(2) vascular endothelial growth factor (VEGF) 분비 증가로 혈관내피세포 증식 및 혈관신생 증가
섬유아세포는 성장인자, chemokines, ECM을 생성하여 혈관내피세포와 pericytes를 유인하여 혈관형성을 촉진한다고 잘 알려져 있다. 따라서 섬유아세포가 암의 악성 전이에서 중요한 결정인자로 작용할 것으로 예측할 수 있다. 실제로 복제 노화된 섬유아세포를 상피 암세포와 함께 생쥐에 주사하였을 때 젊은 세포를 주사했을 때 보다 암종괴의 혈관신생이 더욱 증가되는 것을 관찰할 수 있었다. 노화세포에서 VEGF 분비가 증가하였고, 노화 섬유아세포의 배양액을 human umbilical vein endothelial cells (HUVEC)에 처리하였을 때 이 내피세포의 기저막을 통한 이동 및 증식을 촉진하였기 때문에 체내에서도 노화세포에 의한 VEGF 생성이 암종괴의 혈관신생을 더욱 촉진하였을 것으로 추정하고 있다. 노화 섬유아세포에 의한 VEGF 분비 증가로 인한 혈관신생 촉진 효과는 노화에 따라 악성 전이를 더욱 증가시켜서 암 발생이 증가하는 결과를 초래할 수 있다.

(3) Insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBPs)과 조절자들의 분비 증가로 주변 세포의 노화 및 세포자살 유도
IGF와 IGF 수용체 네트워크도 노화세포가 주변의 미세환경에 영향을 미치는 주요 원인 물질이 된다. 다양한 노화세포는 많은 IGFBP와 그 조절자들(IGFBP-rP1과 -rP2, CTGF)을 분비한다. 특히 BRAF 암유전자에 의해 유도되는 노화 과정 중에 IGFBP-7이 분비되어 autocrine이나 paracrine 경로를 통해 주변 세포들의 노화를 유도하기도 하고 세포자살을 유도하기도 한다.

(4) 염증성 (inflammatory) cytokines 분비 증가로 암 발생을 촉진 또는 억제
노화세포에서 가장 많이 분비되는 것은 IL-6 등의 친염증성 cytokines이다. IL-6는 다양한 세포주에서 DNA 손상과 암유전자 스트레스에 의해 유도되는 복제노화와 관련되어 있다. IL-6의 분비는 p53 경로와 무관하게 DNA 손상 신호경로인 ATM이나 Chk2에 의해 직접 조절된다. 세포막에 IL-6 수용체를 발현하는 다양한 이웃 세포에 직접 영향을 미칠 수 있다. 또 다른 interleukin족인 IL-1도 노화된 섬유아세포뿐만 아니라, 노화 내피세포, 노화 상피세포 등에서도 분비가 증가한다. IL-1도 세포막에 발현된 IL-1 수용체를 통해 NF-kB 등의 신호를 유발한다. 추가적으로 IL-8(CXCL-8)을 포함하는 CXCL족 단백질들과 MCP-1, -2, -3, -4 등을 포함하는 CCL 족 단백질들과 같은 chemokines, colony-stimulating factors (CSFs), prostaglandin E2 등이 고농도로 분비된다. 염증반응이 암화에 미치는 영향에 대해서는 아직도 논쟁이 많은 부분이다. 염증반응이 암 진행 (neoplastic progression)을 촉진한다고 주장되어 왔지만 최근의 연구 결과들은 노화세포에서 분비된 다양한 염증성 cytokines이 오히려 선천성 면역반응을 증가시켜서 생체 내에서 암세포를 제거함으로써 암 발달을 억제하는 기능이 있다는 것을 보여주고 있다9). 염증반응이 암세포에 미치는 두 가지 반대되는 역할이 종합되어 암세포 증식 및 전이가 결정될 것이다.

(5) Matrix metalloproteinases (MMPs)를 포함하는 세포외 단백질 분해효소 분비로 가용성 분비활성 및 ECM 조절하여 암세포의 전이 촉진
복제노화세포나 스트레스-유도 노화세포에서 collagenase-1 (MMP-1), stromelysin-1과 2 (각각 MMP-3과 MMP-10) 등의 MMP 족 단백질 분해효소들의 분비가 일관성 있게 상승하였다. 분비된 단백질 분해효소들은 (a) 막에 결합된 수용체를 분해함으로써 막에서 떨어뜨려 가용성 분자로 전환시키거나, (b) 신호물질들을 분해하거나, (c) ECM을 분해하거나 가공할 수 있다. 이어 더하여 노화세포에서 분비된 MMP 단백질 분해효소는 가용성 분자들을 분해하여 이들의 활성을 조절하기도 한다. 예를 들면, MMPs는 MCP-1, -2, -4와 IL-8을 포함하는 다양한 CXCL 과 CCL 족 단백질들을 분해시킬 수 있다. 이러한 효과들은 모두 세포의 미세환경에 커다란 영향을 미칠 수 있다.
한편, 노화세포는 serine proteases의 일종인 urokinase-type 또는 tissue-type plasminogen activators (uPA 또는 tPA)와 uPA 수용체, 단백질분해효소의 억제자인 PAI-1/2 등을 분비하기도 한다. 실제로 노화 내피세포와 폐나 피부 상피세포에서 plasminogen activator 활성이 50배 이상 증가하였으며, 노인에게서 얻은 섬유아세포와 내피세포에서도 PAI-1이 과발현되어 있는 것을 알 수 있다. 이 PAI-1은 CXCR-2 cytokine처럼 노화세포의 성장억제를 더욱 강화시키는 것으로 추정된다.

(6) 기타 불용성 ECM 단백질과 비단백질성 물질의 분비로 세포 점착, 생존, 증식, 또는 이동 조절
복제노화세포나 Werner 조기노화 증후군 환자의 섬유아세포에서는 fibronectin의 분비가 증가되어 있다. Fibronectin은 많은 도메인을 포함하는 커다란 당단백질로서 세포 표면 수용체나 세포내 골격, 그리고 다양한 ECM 성분들과 상호작용할 수 있다. 특히, 세포막 수용체 (일차적으로 integrin)와 상호작용함으로써 fibronectin은 세포의 점착, 생존, 증식, 또는 이동을 조절한다. 이 밖에도 노화세포는 유도성 nitric oxide synthase와 superoxide dismutase의 활성을 조절하여 각각 NO와 ROS를 증가시킨다. 이러한 반응성 물질들은 세포의 형태를 변화시키고, 암세포의 공격성을 증가시키며, 노화관련 퇴행성 변화를 촉진한다는 것이 잘 알려져 있다.
  
3) 성체줄기세포의 노화와 유전체 불안정성의 관련성
최근의 연구결과들은 노인이나 노화 동물에서 각 장기의 재생 능력의 감소가 성체줄기세포의 수 또는 활성의 감소 때문이라고 주장하고 있다. 특히, 개체의 연령 증가에 따른 신경줄기세포 수의 감소와 분화능력 감소가 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌신경질환이나 노인의 감각기관이상의 원인이 되며, 노화에 따른 조혈 줄기세포의 기능 감소는 면역능 약화나 빈혈현상을 설명해 주고 있으며, 더 나아가 피부 줄기세포의 활성감소는 느린 피부상처 회복 현상을 설명해 주고 있다. 하지만, 일부의 연구자들은 노화된 동물이나 사람의 경우에도 줄기세포의 수에는 변함이 없으며 대신 휴지기 상태에 놓여 있던 줄기세포를 활성화시키는 줄기세포 주변 미세환경 조건이 연령이 증가함에 따라 달라졌을 것으로 추정하고 있다.
In vitro 세포배양 실험에서 섬유아세포처럼 줄기세포도 계대배양을 반복함으로써 노화될 수 있고 다른 다양한 DNA 손상 인자에 의해 줄기세포의 돌연변이와 노화가 유도될 수 있으며, 노화동물모델에서도 일부 성체줄기세포의 노화 증상이 관찰되었다. 줄기세포 노화유도의 분자적 기전에 대한 연구 결과가 꾸준히 발표되고 있는데, 예를 들면, p16ink4A의 발현 증가가 밀접한 연관성이 있으며, p16ink4A은 telomerase가 존재하는 상태에서도 Rb 의존적으로 줄기세포의 노화를 유도할 수 있다고 한다10). 아래 그림 4에서 보여준 것처럼 노화 개체에는 줄기세포 수가 감소되어 있거나 일부 줄기세포가 정상적으로 존재하더라도 미세환경에 의해 자가재생능력이나 그 활성이 감소되어 있을 수 있다.
또한 줄기세포 자체가 노화되거나 돌연변이를 보유하고 있어서 줄기세포 및 모세포의 유지가 어렵고, 계속되는 돌연변이 축적과 이로 인한 유전체 불안전성 때문에 암세포로 전환될 가능성이 제기된다. 암줄기세포의 존재에 대한 연구가 최근 암연구 분야에서 주된 주제가 되고 있으며, 고령의 폐경기 여성의 난소 표면 상피에서도 줄기세포의 존재가 확인되었고, 이 줄기세포는 쉽게 난소암을 일으키는 것을 관찰할 수 있었지만 아직은 이 줄기세포가 노화 조직의 정상적인 줄기세포인지 아니면 암줄기세포라 규정되는 독특한 특성을 보유하고 있는지는 아직 알 수 없는 상태이므로 이 분야의 연구가 더욱 더 진행되어야 할 것이다.
한편, 미토콘드리아의 기능 소실은 노화 과정에 깊이 관련되어 있으며 노인들의 심장, 뇌, 골격근, 장관을 포함하는 여러 조직에서 미토콘드리아 DNA (mtDNA)의 돌연변이가 증가되어 있음을 관찰할 수 있다. 동물 모델을 이용한 실험 결과 mtDNA 돌연변이는 세포-특이적인 호흡사슬의 기능 소실과 연계되어 있고, 이는 노화 현상과 다양한 노화관련 질환의 표현형으로 나타난다. 이러한 mtDNA의 변이는 산화적 손상에 의해 유도된다는 가설이 주를 이루지만 최근에는 mtDNA 중합효소의 근본적인 오류율 때문일 것으로 주장되었다11). 이러한 mtDNA의 손상과 복제 오류의 역할을 입증하기 위해서는 좀 더 많은 실험적 증거가 필요하다.
다른 한편으로 인체 유전질환과 변종 생쥐의 연구로부터 유전체의 유지, DNA 손상 신호와 대사 조절이 상호 협조적으로 노화 과정을 유도한다는 사실이 입증되어 왔다. 특히 노화에 따른 telomere의 손상, telomere ??capping?? 기능의 감소는 p53의 활성화에 더하여 조직 줄기세포의 기능 감소와 미토콘드리아 기능 소실의 일차적인 원인임이 밝혀졌다12). 예를 들면, TERT의 과발현을 유도하면 telomere 길이 연장과 무관하게 줄기세포의 활성을 유도할 수 있는데 이 단백질은 미토콘드리아 대사와 관련된 ribonucleoprotein endoribonuclease(RNase MRP complex)의 RNA 성분에 결합한다는 것을 알 수 있다. 어떻게 telomeres, stem cells, 그리고 mitochondria가 유전체의 integrity, stemness, 그리고 대사를 조절하는 주된 분자들과 상호작용하는지를 나타내는 모델을 설정하여 어떻게 다양한 요소가 노화와 암을 비롯한 노화관련 질환에 영향을 미치는지를 설명할 수 있는 골격을 제공해 줄 것이다.
  
그림 4. 줄기세포의 노화와 암 발생 증가 가능성에 대한 모델. 노화된 개체에는 정상적인 줄기세포가 존재하더라도 주변 미세환경의 변화에 의해 재생 능력 및 활성이 감소한다. 또한 일부의 줄기세포는 노화되거나 돌연변이를 보유하고 있어서 재생 능력 및 활성에 이상이 초래될 수 있으며 줄기세포나 모세포, 분화세포 수준에서 유전자 손상이 계속되면 암화 가능성이 높아진다.
  
4. 결론
세포 노화는 악성 변형의 위험에 처한 세포의 증식을 중단하기 때문에 종양 형성을 억제하는 기전 (tumor-suppressive mechanism)이라 인식되었다. 따라서, 종양세포의 노화를 유도하여 최종적으로 복제 세네센스에 빠지도록 유도하는 것도 암 치료의 한 전략으로 제안되고 있다. 하지만, 일부 연구자들은 개별적인 노화세포 자체가 불멸화세포나 종양세포 또는 암세포로 전환될 수 있다고 주장하고 있다. 노화세포의 불멸화는 telomere 소실에 의한 유전자 불안정성 증가나 노화세포 자체에 존재하는 종양억제기전의 소실, 유전자 손상 복구시스템의 결손이나 세포자살 시스템의 결손으로 인한 유전자 손상 축적 등의 기전으로 설명되고 있다. 한편, 또 다른 연구자들은 노화세포 자체는 암화될 수 없고 대신 노화세포의 변화된 분비활성 때문에 조직의 미세환경이 변화되고, 이로 인해 주변 세포의 행위에 대한 조절 능력이 감소하여 결과적으로 개체 차원에서 종양형성과 암 발생이 증가된다고 주장하고 있다. 노화의 단계 또는 상태에 대한 정확한 기준이 없기 때문에 어느 정도 노화된 세포가 불멸화될 수 있는지, 완전히 복제 세네센스에 빠진 노화세포는 절대 암화될 수 없는 것인지에 대한 의문이 생기고 아직은 결론을 내릴 수 없는 상태이다. 또한 노화세포의 분비 활성도 노화의 단계에 따라 노화의 유도 기전에 따라 달라질 수 있으며, 유전체 손상 여부가 중요한 영향인자로 추정되고 있다. 이에 더하여 노화세포의 유전적 변형과 무관한 암 발생 증가 기전과 노화된 줄기세포의 암화에서의 역할 등에 대한 주장도 제기되고 있으므로 이러한 요인들을 모두 고려한 더 많은 연구가 진행되어야만 노화와 암 발생 기전에 대한 이해가 분명해 질 것이다.
  
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노화와 혈관질환의 기전으로서 분자염증
(Molecular inflammation as the underlying mechanism of aging process and vascular diseases)
정해영, 김지민, 이은경, 최연자
(부산대학교 약학대학 약학과, 분자염증 노화제어 연구센터)  
  
1. 서론
노화란 시간에 따른 생체 기능의 손실을 의미하는데, 생명의 지속과 나란히 겪게 되는 피할 수 없는 현상이다. 인체의 노화과정이란 수십년에 걸쳐 일어나는 퇴행적인 변화가 진행되어 노인성 질환으로 연결된다. 질병으로 인한 사망률을 연령별로 살펴보면 40세부터 여러가지 노인성 질환이 현저히 증가하는 것을 알 수 있는데, 그 중에서도 심장질환, 암, 당뇨병, 뇌혈관 질환, 동맥경화증이 급속히 증가하는 것을 볼 수 있다. 노인성질환의 가장 큰 요인은 바로 노화이므로 노화기전을 잘 이해하고 조절하게 되면 노인성 질환을 예방하고 건강 장수할 수 있을 것이다. 특히 혈관을 통해 말초세포의 미토콘드리아에 산소와 영양분을 공급해주어, 생체에너지 ATP를 생성하게 되어 세포의 기능을 유지한다. 하지만 이러한 과정에 장애가 있게 되면, 말초세포에 영양분과 산소 공급이 원활히 이루어지지 못하면 세포사가 일어나게 된다. 그리고 죽은 세포를 제거하기 위해 면역세포들이 모여들어 미세한염증반응이 유발되며 노화가 촉진되게 된다. 본 총설에서는 노화과정에서 분자염증 반응의 중요성과 특히 혈관노화에서의 분자염증반응과 식이제한에 의한 이들의 조절기전에 대해 알아보고, 나아가서 이들 기전이 혈관질환과 어떻게 연관되어 있을지에 대해 알아보고자 한다.
  
2. 산화스트레스와 노화
세포의 손상 시 생성되는 ·O2-, H2O2, ·OH와 같은 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)의 주요한 세포내 생성원들은 미토콘드리아, 퍼옥시좀과 xanthine oxidase (XOD)를 포함하는 oxidase, NADPH dehydrogenase, cyclooxygenase (COX)등의 다양한 효소들이다. 또한 macrophage, neutrophils와 다른 면역세포들에서 NO, NO2, HNO2, peroxynitrite (ONOO-)와 같은 활성질소종(reactive nitrogen species, RNS)들이 염증반응시 이물질을 공격하기 위해 다량의 RNS와 ROS를 생성하여 생체방어에 중요한 역할을 한다. 그러나 neutrophils, monocyte, eosinophils, macrophage와 같은 세포들에 있어 NADPH oxidase에 의한 과다한 ·O2-의 생성으로 산화 스트레스를 초래하게 되면 염증반응을 유발하게 된다.
이러한 산화스트레스가 노화연구에 적용되기 시작한 것은 1956년 Harman박사가 호흡과정에서 생산되는 free radical에 의한 산화적 손상으로 노화를 야기하고 죽음을 초래한다는 노화의 free radical 가설을 제안하면서 부터이다(1). 그는 이 가설을 뒷받침하는 것으로 돌연변이, 암 발생, 세포 손상에 있어서 free radical을 생성하는 전리방사능과 노화의 영향이 유사하다는 점을 지적하였다. 또한 방사능에 의해서 물로부터 hydroxyl radical (·OH)이 생성되며 생체물질에도 ·OH가 존재함이 밝혀짐으로써 Harman은 생체 내에서 효소적 산화환원 반응에 의해 산소 radical이 생성된다고 하였으며, 특히 철 등과 같은 금속이온이 이러한 반응을 촉진한다고 하였다. 그 후 1969년 SOD (superoxide dismutase)가 발견됨으로써 superoxide onion (·O2-)가 생체 내에서 생성되며 radical을 제거하는 항산화시스템이 세포에 존재함이 증명되었다. 그 후에 텍사스 주립대 유병팔 박사가 이 학설을 더욱 발전, 변형시켜 생체 내에서 끊임없이 생성되는 산화스트레스에 의해 세포성분(DNA, RNA, 효소, 세포막)을 산화시켜 세포의 기능저하와 손상을 가져오고, 세포 항상성의 파괴로 노화 및 노화와 관련된 질병을 초래한다는 산화 스트레스 학설이 여러 학설의 근본이 되고 최근 가장 주목을 받고 있는 학설이다(2).
  
3. 노화의 분자염증 가설
염증반응에서는 ROS와 RNS 뿐 아니라, COX-2, inducible nitric oxide synthase(iNOS), XOD, NADPH oxidase와 같은 활성종을 생성하는 효소들이 중요한 역할을 담당하고 있다. 끊임없이 생성되는 ROS와 RNS는 생체내 여러 가지 세포의 작용을 조절하는 염증반응과 깊이 관련되어 있다. 실제로, 세포괴사나 조직손상에 대해서 생리학적 보호기전으로 급성 또는 만성 염증반응이 관여하고 있는데, 이는 repair system을 증강시키거나 상해를 제한시키기 위해서 짜여진 세포의 생리적인 활성기전이며, 이는 모든 조직에서 미세하게 잘 조절되는 기전을 가지고 있다. 그러나 ROS와 RNS의 파괴적 성향 때문에 이들이 과다 생성되거나 상향조절 되면 그 결과로 세포와 조직의 손상을 초래하는 주원인이 되는 것으로 알려져있다. 특히 노화된 생물에 있어서 생리적 조절이 손상된 것으로 알려진 염증반응이 지속적으로 반복되어 일어나는 만성적인 염증반응을 의미하며, 이들 염증반응이 잘 조절되지 못할 경우 노화촉진이나 노인성 질환으로 연결될 것이다.
Macrophage, neutrophils 등과 같은 면역 세포들에서는 다량으로 생성되는 ROS와 RNS들은 감염이나 염증반응에서 이물질을 제거하는데 중요한 역할을 한다. 또한 그들은 면역계를 활성화시키는데 중요한 역할을 하지만, 과다한 양이 장기간 지속적으로 생성되어 축적하게 되면 세포구성 성분의 손상을 초래하게 된다. 특히 전사인자인 Nuclear Factor kappa B (NF-κB)는 여러가지 자극에 대해 민감하게 반응하는 redox 감수성 전사인자로서 ROS와 redox상태에 따라 정교하게 조절된다. NF-κB는 초파리에서 포유동물까지 광범위하게 여러 유기체에서 확인되었고, 빠른 유전자 발현 유도를 통해 방어에 관련된 여러 반응들에서 중추적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 특히 NF-κB는 iNOS, COX-2, acute-phase proteins, 세포 접착 분자 (adhesion molecules), 다양한 염증성 cytokines의 발현을 조절한다. NF-κB는 유전자 발현을 통해 apoptosis, 종양형성, 세포증식, 염증, 면역반응을 조절한다. NF-κB의 활성화와 그것에 의한 유전자 발현은 노화, 암, 동맥경화증, 방사능에 의한 조직 손상, 비루스성 복제, 급성염증상태, 조직이식 숙주반응, 독성 부패성 조직손상 등을 포함하는 여러 가지 병리적인 상태와 밀접하게 관련되어 있다. 다른 전사인자와는 다르게 NF-κB 단백질은 IκB라 불리는 저해성 component에 의해 불활성상태로 세포질에 존재한다. NF-κB는 p50 (NFκB1), p52 (NFκB2), p65 (Rel-A), c-Rel과 Rel-B와 같은 Rel계 homodimer나 heterodimer이다. 포유동물에서 대부분 널리 분포된 -κB결합인자는 p50과 p65 단백질을 구성하는 heterodimer이다. IκB의 인산화와 일련의 분해과정을 통해 핵으로 NF-κB의 전이가 일어난다. NF-κB 활성화에 관여하는 인자들은 TNFα, lymphotoxin과 IL-1β, mitogens, bacterial lipopolysaccharides (LPS), 산화 스트레스, 자외선, phorbol esters와 같은 여러 가지 염증성 cytokines 등이 있다. 대부분 이 물질들은 ROS를 발생하는 것으로 알려져 있다.
염증반응이 노화과정과 노인성 질환에 밀접하게 관련됨이 최근 명확히 밝혀지고 있다. 알쯔하이머질환과 혈관성 질병의 경우는 항염증 약물의 투여에 의해 증세가 개선됨이 잘 알려져 있다. 노화과정과 노인성 질환에는 NF-κB의 활성화를 초래하는 ROS와 RNS 반응이 밀접하게 관련되어 있다. 그러므로 NF-κB는 염증과정에서 중심적 위치를 차지하는 key regulator이다. 저자들이 새롭게 제안한 '노화의 분자염증가설'에서도 NF-κB가 주된 역할을 담당하고 있다는 것을 알 수 있었다. 노화과정에서 산화 스트레스에 의해 여러 조직들의 손상을 초래하여, 염증세포들의 염증성 cytokine 유도 및 활성화를 가져와 염증반응을 지속적으로 증폭시킬 것이다. 이들 연구 결과들과 기존 염증과 관련된 타 연구자들의 연구 결과를 바탕으로 노화과정에 미세한 염증반응이 중요하게 관여 한다는 '노화의 분자염증가설'을 제안하게 되었다. 즉, cytokine은 COX-2, iNOS, XOD을 포함하여 염증성 효소의 유도, 활성화 그리고 NADPH oxidase에 의한 ·O2-의 발생, ROS 및 RNS을 생성한다. 결국 축적된 ONOO-, ·OH, H2O2, ·O2-는 염증반응의 증폭을 야기하며, 세포의 항상성 상실을 가져와서 노화 및 노인성 질환을 초래한다는 것이 노화의 분자염증가설이다(3). 여기에서 '분자염증'이란 기존의 염증증세에서 나타나는 염증 반응과 구별하기 위해 분자수준에서 일어나는 초기단계의 염증반응을 나타내며, 이는 만성적 염증현상을 가져오는 염증반응의 전조단계로서 노화의 분자기전과 노인성 질환들을 연결시키는 새로운 분자적 관점이 될 것이다.

Fig 1. Molecular inflammation hypothesis of aging
CR: calorie restriction, XOD: xanthine oxidase, COX-2: cyclooxyganase, iNOS inducible NO synthase
  
특히 최근 Spindler박사 연구팀의 마우스 간 조직의 DNA chip 연구 결과와(4) Weindruch박사의 마우스 근육 및 뇌와 원숭이 근육조직의 DNA chip 연구결과 및 염증관련 유전자들이(5) 노화과정에서 상향조절된 것이 식이제한에 의해 억제된다고 발표하였다. 이들은 노화과정에 염증관련 유전자의 변화가 현저하다는 결과를 보고하였는데, 이들은 노화의 분자염증 가설을 강력히 지지해 주고 있다.
  
4. 식이제한의 항염증작용
식이제한은 노화를 지연시키고 수명을 연장시키며, 노화와 관련된 질환의 발병을 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 식이제한은 스트레스에 대한 저항력을 증가시키고, 항상성 유지에 영향을 미치며, 대사의 효율성을 증가시킨다. 최근 식이제한한 동물 조직의 유전자 발현 프로파일 분석을 통하여, 식이제한이 산화 스트레스 및 염증반응에 관련되는 유전자의 발현에 영향을 미치고 있음이 확인되었다. 식이제한된 심장의 허혈 후 재관류 시, 산화 스트레스에 의한 손상이 감소하였으며, 식이제한에 의한 GSH의 증가로 ROS와 RNS 제거 능력 증가와 염증 관련 cytokine 발현이 감소함이 확인되었다. 식이제한으로 인한 항염증 조절작용은 TNFα, IL-1β와 IL-6 등 cytokine의 나이에 따른 발현을 감소시키며, 폐포의 macrophage를 사용한 또 다른 실험에서도 macrophage의 탐식작용을 증가시키고 TNFα, IL-6의 생성을 저해하는 것으로 알려져 있다.
본 저자들은 식이제한의 항염증작용을 규명하기위해, 노화쥐에 indomethacin을 처리하여 COX에 의한 ROS 생성변화를 조사한 결과 식이제한으로 ROS의 생성이 감소되었으며 또한 COX의 활성과 TAX2, PGI2 그리고 PGE2의 생성을 감소시킴을 확인하였다. 게다가 식이제한은 NF-κB 및 COX-2의 mRNA와 단백질발현을 조절하는 것으로 나타났다. 또한 다른 염증관련 단백질인 IL-1β, IL-6, TNFα, iNOS, vascular cell adhesion molecule (VCAM-1), intercellular adhesion molecule (ICAM-1), P-selectin, E-selectin이 모두 식이제한에 의해서 조절됨을 보고하였다. 염증과 관련된 NF-κB의 조절에 ERK, JNK, p38 MAPK과 같은 MAP kinase (MAPK) pathway가 관여함이 보고되어 있으며, 노화과정에서도 나이에 따라 ERK, JNK, p38 MAPK의 활성이 ROS와 같이 증가되고, 반면 식이제한은 노화와 관련된 MAPK들의 활성을 감소시킴을 보고하였다.
결론적으로 식이제한은 조직 혹은 세포에서 노화와 관련된 산화 스트레스 증가를 감소시키며, NF-κB 활성화를 억제시켰다. NF-κB의 활성억제는 다양한 염증관련 cytokine들의 발현을 감소시키며, 이러한 효과는 식이제한에 의한 ERK, JNK, p38 MAPK 등의 조절과 관련이 있을 것으로 생각된다. 이와 같이 식이제한에 의한 노화 관련 염증을 억제함으로써 노화과정을 억제하여 수명을 연장시킬 것으로 사료되므로, 이러한 식이제한에 의해 노화를 제어하는 일련의 분자기전은 노화의 분자염증가설이 식이제한 연구모델에서 재확인된 것이라 생각된다(6).
  
5. 혈관에서의 활성산소 생성계
혈관벽에서 NO는 보통 NO synthase(NOS)에서 생산되어 내피유래 이완작용,혈소판 응집억제,혈관평활근 세포증식 및 형질변환의 조절에 중요한 역할을 맡고 있다. 또한 ·O2-는 산소가 1전자 환원 되어 생성되는데, 혈관벽에 존재하는 NO와 재빨리 반응하여 ONOO-로 변환된다. ONOO-는 지질의 과산화 및 단백질의 nitration 등을 일으키는 것에서 동맥경화의 진전에 깊이 관여하고 있다. NO가 다량으로 존재하지 않는 조건하에서는 ·O2-는 SOD와 반응하여 H2O2를 생산한다. H2O2는 비교적 세포 내에 안정하게 존재할 수 있지만,catalase나 GSH peroxidase 등에 의해서 최종적으로는 물로 대사된다. 이들 ROS는 내피의존성 이완작용의 장해,세포증식,혈관염증작용 및 리모델링 형성을 일으키고 고혈압,동맥경화,심부전 등 순환기계 질환의 발증에 깊이 관여한다.
근래, ·O2-나 H2O2를 비롯한 ROS가 혈관평활근세포,내피세포 및 심근세포 등 많은 심혈관계 세포에서 직접 생성되는 것으로 밝혀졌다. ·O2-생성계로서는 lipoxygenase(LOX),미토콘드리아 전자전달계,heme oxygenase,NADPH oxidase등이 알려져있다. 혈관벽에서는 세포막 결합형 NADPH oxidase가 주요 ·O2-생산계이다. 동맥경화 혈관에서는 macrophage가 주요 ·O2-생성원이 되고,NADPH oxidase,12/15-LOX 혹은 세포외에 존재하는 myeloperoxidase의 활성화를 통해서 low density lipoprotein (LDL)의 산화를 일으킨다. 혈관벽에 있어서도 가장 중요한 ·O2-생산계의 하나인 NADPH oxidase는 증식인자가 G 단백질 수용체 활성화 agonist,저분자량형 G 단백질 rac-l 등에 의해 활성화되는 것이 보고되고 있다. 혈관 평활근세포에서는 혈압조절 호르몬인 angiotensin Ⅱ(Ang Ⅱ), cytokine, thrombin 및 platelet-derived growthfactor (PDGF)등이,내피세포에서는 Ang Ⅱ,lactosylceramide,기계적 자극 등이 NADPH oxidase의 활성화를 통해서 ·O2-를 생산시키는 것이 알려져 있다. 자극 후 초기의 NADPH oxidase의 활성화에는 oxidase component의 인산화 및 phosphatidic acid나 아라키돈산 대사산물 등이 중요한 역할을 맡고 있다는 것이 시사되고 있다. 최근 저자들은 혈관의 LOX가 lysophosphatidylcholine (LPC)에 의해 활성화되어 생성되는 ROS에 의해 NF-κB가 활성화되어서 혈관 내피의 접착분자들이 발현되어 혈관 염증과 관련된다는 것을 보고한 바 있다(7).
  
6.혈관노화에서 염증 반응
혈관노화의 원인으로 염증과정에 대해 저자들이 제안한 분자염증 가설은 노화과정과 노인성 질환의 관련성과 원인 및 분자기전을 규명하는 새로운 실마리를 제공해 줄 것이다. 노화과정에서 염증과정은 혈관 내피세포와 평활근세포의 나이에 따른 변화에서 잘 나타나는데, 특히 동맥경화증과 당뇨병의 혈관변성에서 잘 나타난다. 이러한 증거는 염증반응이 주요 혈관질환과 밀접한 관계가 있음을 알 수 있다. 혈관 내피세포는 조직과 혈장 간 interface를 형성하기 때문에 외적 스트레스에 혈관내피세포는 쉽게 노출되어 손상되기 쉽다. 스트레스나 혈관내피세포의 손상에 의해 내피세포는 정상적인 혈관 tone과 혈류를 유지하기 위해 적당한 생리적 반응을 개시하며, 대개 백혈구 자극과 prothrombogenic surface의 혈관 침투성의 증가가 쉽게 나타난다. 염증반응과정에서 내피세포는 많은 염증반응 유발에 주요한 역할을 한다. Cytokines과 다른 염증 촉진 인자의 활성화로 미세혈관 변성을 가져와 증가된 혈관 투과성을 초래하여 임상적 염증반응이 일어난다. 염증과 혈관노화 간 상관관계를 이해하기 위해 염증과정의 다단계과정 모델로 설명될 수 있다. ROS 및 RNS의 나이에 따른 증가는 산화 환원반응의 균형을 파괴할 수 있고 NF-κB 활성화를 가져온다. 염증과 혈관변화에서 NF-κB 활성화의 의미는 두가지이다. 첫째,NF-κB는 IL-1β, IL-6, IL-8과 TNFα을 함유하는 일부 주요 염증성 단백질의 유전자 발현 조절에서 중심 위치를 차지하며, 둘째,NF-κB는 COX­2와 iNOS의 활성화를 조절하며 염증 발생과 정상적 혈관기능의 유지에서 주요 역할을 한다. 혈관노화의 대표적인 예인 동맥경화증은 NF-κB 활성의 지속적인 활성화에 의해서 초래되는 만성 염증과 혈관평활근세포 증식과정에 의해 일어난다. 최근 연구결과에 따르면 동맥경화 병소에서 평활근 세포,macrophages 및 내피세포의 NF-κB활성이 증가되어 있다고 보고하였다. 병소 형성을 촉진하기 위한 잠정적 병인인자인 산화된 LDL은 내피세포에서 NF-κB의 활성을 자극할 것으로 증명되었다. Very low density lipoprotein (VLDL)의 높은 수치나 혹은 NF-κB의 활성화에 의해 동맥경화 병소의 생성을 촉진한다. 또한 advanced glycated endproducts (AGEs)라 불리워지는 산화된 단백질에 의해서도 NF-κB 활성화가 초래되었다. 최근에는 동맥경화증의 지표로 혈관벽에서 만성염증을 유도하고 NF-κB 활성을 통해 혈관 세포에서 염증반응을 알아내기 위해 Ang II를 이용한 연구가 잘 알려져 있다. 본 저자들도 노화과정에서 Ang II에 의해 NF-κB의 p65가 인산화되어 NF-κB를 활성화시키는 분자기전을 연구한 바 있다. NF-κB의 활성화나 세포 증식 자극은 monocyte나 macrophage, 내피세포,평활근세포,T 세포의 배양계에서 증명되었고, 이들이 동맥경화 병소에서 주요한 역할을 한다고 한다. 동맥경화 병소에서 유도되는 여러 염증성 단백질인 TNFα,IL-1,onoctyte chemotactic protein-I (MCP-1),조직 인자,VCAM,ICAM-l 등은 모두 NF-κB에 의해 유전자발현이 조절된다.
  
7. 백세노인의 연구로부터 염증 반응의 중요성
백세노인의 특징은 알부민,IGF-1의 수치가 낮고 저영양일 가능성이 있다. 또한 총 cholesterol, HDL-cholesterol (HDL-C)의 수치와 적혈구,헤모글로빈도 낮은 수치를 보이며 C-reactive protein (CRP)와 homocysteine의 수치는 높다. 게다가 내피기능의 지표라고 생각되는 von Willbrand factor량에 대해서도 기준치보다 높은 수치를 보이고 내피장해의 가능성이 시사되었다(8). 백세 이상의 노인들에 있어서 CRP가 높은 수치를 나타내고,또한 homocysteine과 von Willbrand factor가 혈중에 증가되어 있어 염증반응 특히 혈관염증반응이 항진되어 있다는 것을 시사해 준다. 백세노인에서 염증반응의 항진되어 있다는 사실은 앞에서 언급한 노화의 분자염증가설을 강력히 지지해 주고 있다.
  
8. 혈관 노화염증과 접착분자
접착분자는 세포의 표면에 존재하는 glycoprotein분자로서 세포와 세포간의, 세포와 세포외기질 (ECM)의 유착을 촉진시키고 세포를 활성화시키며 세포들의 이동이 일어나게 하는 역할을 하는 것으로 알려지고 있는데 최근 세포의 이동과 침윤의 초기단계에서의 그 역할의 중요성과 특이성이 밝혀지게 됨에 따라 염증과의 관련성이 대두되고 있다. 접착분자에 의한 염증 반응의 특징은 질환에 따라 특정한 조직에 발생하는 염증 부위에 다양한 종류의 염증 세포들이 모여드는 현상인데 이렇게 세포들이 혈관을 빠져나가 조직으로 모여들기 위해서는 이들 세포들과 혈관 내피세포의 표면에 존재하는 접착분자들 상호간에 이루어지는 여러 단계의 작용과정이 필요하다.
혈관염증과 관련된 내피세포 손상 초기에는 단핵구와 임파구가 내피세포 표면에 접착되고 내피세포 밑으로 이동하는 leukocyte-endothelial cell adhesion cascade 과정이 일어나고 백혈구의 내피세포 표면접착에는 ICAM, VCAM 등과 같은 세포 접착분자가 관여한다. 다른 접착분자인 E-selectin과 P-selectin은 혈소판의 α과립과 내피세포의 Weibel-palade체에 있으며 내피세포의 손상초기에 혈관내피세포 표면으로 이동하여 백혈구의 탄수화물 구조인 Sialyl Lewis와 같은 연결물질과 결합하여 백혈구를 혈소판 및 내피세포 표면에 강하게 접착시켜 염증반응을 진행시킨다. Rader는 동맥경화의 진행에 염증반응이 관여한다는 것을 알 수 있는 염증지표로 첫째, 혈관벽 자체에서 나오는 ICAM, VCAM, E-selectin 및 P-selectin이있고 둘째는 macrophage와 관련된 세포에서 나오는 secretory phospholipase A2와 지단백과 연관된 phospholipaseA2가 있으며 셋째는 전신성 cytokine에 의해 간에서 생성되는 CRP, 섬유소원 및 SAA가 있다고 하였다. 전신성 cytokine은 IL-6, IL-1β, TNF-α가 있으며 이들 중 IL-6의 역할이 가장 크며, 전신성 cytokine들의 생성 장소는 주로 심장, 혈관벽, macrophage, 지방조직이다.
노화는 전신 염증반응의 증가 및 심혈관계 질환의 증가와 관련이 있다. 그러나 노화와 관련한 전염증상태가 염증 반응에 대한 메커니즘의 근본적인 손상에 의한 것인지에 대해서는 아직 확실하게 밝혀지지 않았다 일반적으로 노화과정에서 혈관벽으로부터 염증성 사이토카인인 TNF-α 등의 발현을 증가시키며 VCAM-1, ICAM-1, MCP-1등의 접착분자발현이 증가하며 내피세포 및 혈관 세포의 발현 증가를 통해 동맥경화증의 발생 및 진행에 관여한다고 알려져 있다. 또한 이러한 IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12 등은 퇴행성신경질환에서 발현이 증가하는 신경계에도 뇌혈관에 VCAM-1, ICAM-1 등의 접착 분자 발현을 증가시켜 영향을 미친다고 알려져 있다
접착분자들은 단순히 세포와 세포간의 유착에만 관계하는 것은 아니고 세포의 여러가지 기능에 광범위하게 작용한다는 사실이 계속 밝혀지고 있다. 최근의 연구에 의하면 접착분자에 의한 특정 세포와 세포 사이의 결합이 이루어지는 과정에서 세포 내로의 정보 전달이 함께 이루어진다는 것이다. 즉 세포막에 존재하는 접착분자들이 molecular pathway와 연결되어 핵과 세포질 소기관 들에게로 정보를 전달하여 세포가 주어진 특정한 역할을 하게 한다는 것이다. 지금까지 알려진 이들의 역할을 정리해 보면, 1) 세포와 세포를 단단히 유착시켜 원형을 유지할 수 있게 하며 2) 백혈구와 혈관 내피세포, 백혈구와 혈관외 조직간의 유착을 촉진시키고 3) 백혈구가 혈관을 빠져 나가 주위 조직으로 이동하게 하며 4) T 림프구의 항원 인지도를 높이고 5) 말초 혈액의 림프구와 단핵구들을 활성화시키며 6) 활성화된 림프구의 작용을 더욱 촉진시키며 7) 세포의 증식을 촉진시키고 세포의 성장을 조절하는 역할을 한다.
이와 같은 여러 기능을 가짐으로써 접착분자들은 신체의 염증반응과 면역반응에서 중요한 역할을 담당하게 된다. 최근에는 노화와 관련된 퇴행성 혈관질환 외에 종양세포의 특이성을 결정하고 종양의 형성과 전이에도 관계하는 것으로 알려져 이 분야에서도 많은 연구가 이루어지고 있다(9).

2. Upregulation of VCAM-1, MCP-1 and IL-6 by NF-κB activation  
  
9. 노인성 혈관 질환
“혈관의 노화가 인체의 노화다"라는 미국 속담이 있듯이 혈관의 건강은 신체 기능유지 및 노화 방지에 절대적으로 필요하다. 혈관은 우리 신체에 60조가 넘는 세포들의 생명유지를 위해 막대한 네트워크로 영양과 산소를 공급하는 생명선이다. 고령 인구가 증가하면서 뇌졸중 등 뇌혈관질환, 치매, 파킨슨병 같은 노인성 질환자들이 크게 늘고 있다. 대표적인 혈관질환은 고혈압, 동맥경화로 75세 이상 인구에서 가장 높은 사망원인 질환이다. 혈관질환은 50세 이후에 갑자기 증가하여 한국인 평균수명에 해당하는 75-79세에 최대가 된 후, 85세까지 비교적 높은 수준으로 유지되고 있다. 그래서 인구 고령화에 따라 혈관질환의 발생이 더욱 증가할 것으로 예상된다(10).
최근 연구에 따르면 염증 반응이 노화과정과 노인성 혈관질환에 밀접하게 관련됨이 명확히 밝혀지고 있다. 노화과정과 노인성 질환에는 NF-κB의 활성화를 초래하는 ROS와 RNS 반응이 밀접하게 관련되어 있다. 그래서 NF-κB는 염증과정에서 중심적 위치를 차지하는 key regulator이다. 노화과정에서 여러가지 산화 스트레스에 의해서 혈관내피세포의 손상을 초래하여, 염증세포들의 염증성 cytokine 유도 및 활성화를 가져와 염증반응을 지속적으로 증폭시킬 것이다(11). 따라서 본 총설에서는 대표적인 노인성 혈관 질환인 동맥경화, 고혈압 그리고 당뇨성 합병증인 고혈당증과 고지혈증의 발증기전에 염증 반응의 관련성에 대해 알아보도록 하겠다.
  
1) 고혈당증 (Hyperglycemia)
고혈당증은 점진적으로 세포 기능 이상을 초래한다. 혈당이 높을수록 당뇨병의 미세혈관염증이 잘 발생하며, 혈당수치와 밀접한 관련성이 있다 고혈당이 혈관염증을 유발하는 기전은 다양하다. 고혈당은 미토콘드리아 전자전달계에서 ·O2- 과다 생성을 유도하며 이는 eNOS 억제 및 iNOS 활성화를 통해, 강력한 산화제이자 세포독성물질인 ONOO-을 생성하고 이로 인해 PKC, NF-κB가 활성화된다. ONOO-는 또한 DNA를 손상시키고 PARP 단백을 활성화하며, PARP는 NAD+을 고갈시키고 해당과정 속도를 줄이며, 따라서 ATP 생성을 억제하며, GAPDH를 억제한다. 이로 인해 내피세포 기능저하가 유발된다. 고혈당에 의해 활성화된 NF-κB는 염증성 cytokine을 자극하고 접착분자를 과발현 시킨다. 접착분자는 내피세포와 백혈구와의 상호관계를 조절하는데, 고혈당은 접착분자를 증가시켜 내피세포와 백혈구의 상호작용을 활성화시키고 혈관내피세포에서 다양한 염증유발 및 산화 스트레스를 증가시켜 내피세포 기능을 감소시킨다. 혈관내피세포 기능장애는 심혈관질환 발생의 첫 단계이자, 가장 초기에 발견될 수 있는 표지자로서 알려져 있다.
또한 장기간 세포 내 혈당증가에 의해 세포내외의 단백질이 당과 결합하는 non-enzymetic glycation을 통해 생성되는 AGEs는 콜라겐, 세포의 기질 단백질 등과 교차결합하여 동맥경화증을 악화시키고 사구체기능을 악화시키며 NO 생성을 억제하여 내피세포 기능장애를 유발시켜 여러 조직에 침착하여 구조적 기능적 결함을 유발한다. AGEs는 노화에 따라 지속적으로 혈관벽에 축적되는데, 이들은 혈관내피세포에서 수용체인 RAGE와 결합하여 NADPH oxidase 및 PKC 활성화를 통해 ROS를 생성시켜 NF-κB가 활성화시킨다. 활성화된 NF-κB는 염증성 cytokine을 자극하고 접착분자를 과발현시켜 혈관염증을 가속화시킨다. 그리고 혈관내피세포 노화는 고혈당이나 고인슐린혈증에 의해 유도되며, 당뇨병으로 인한 혈관질환의 병인과 밀접한 관련이 있으며 insulin/IGF-1/PI3K/Akt/FOXO 신호전달계 역시 혈관내피세포의 노화와 관련 있음이 알려져 있다. 최근에 노화된 혈관내피세포에서 Akt의 발현이 증가되어 있으며, Akt의 발현 증가로 인해 FOXO3a의 활성이 감소하므로 세포내 산화스트레스가 증가하므로 세포노화가 촉진되며 혈관질환의 병인에 기여하는 것으로 밝혀졌다(10,12,13). 또한 고혈당증은 지속적으로는 고지혈증을 유발하는데 고지혈증도 산화스트레스 유발 및 내피세포기능장애에 기여한다는 연구가 있으므로 이에 대한 조절은 고혈당증에 의한 합병증 예방에 매우 중요하다고 사료된다.

2) 고지혈증 (Hyperlipidemia)
혈액속의 지방은 세포의 기능 유지와 에너지 대사에 여러가지 일을 하고 있으므로 당연히 존재해야 하지만, 이것이 너무 과해서 생기는 질환이 고지혈증이다. 혈중 콜레스테롤이 증가하면 동맥 내강으로 유입되어 혈류의 장해를 일으키게 된다. 콜레스테롤과 중성지방은 모두 물에 녹지 않으며 혈액에 존재하기 위해서는 단백질로 둘러싸여 있게 되며 이것을 lipoprotein이라고 한다. 모든 지방은 실제로 지단백의 형태로 혈액 속을 이동하게 된다. 혈액을 정밀하게 분석하면 VLDL, LDL, HDL (high-density lipotprotein) 등으로 나눌 수 있다. LDL은 여러 조직 세포에 콜레스테롤을 공급하는 역할을 하고 있는데 혈중의 LDL이 너무 많으면 동맥벽의 혈관내피세포에서 지방성분의 산화가 일어나고 내막에 반복적이 물리적 또는 생물학적 손상에 의해 내막층이 갈라지거나 얇아져서, 혈액속의 monocyte와 lymphocyte 등의 세포들이 내막의 틈을 비집고 들어가서 내막 아래에 자리잡게 됨으로써 시작된다고 보고 있다. 또한 동맥벽에 침윤한 monocytes는 산화된 LDL에 자극 받은 혈관내피세포가 생산한 monocyte colony stimulating factor (M-CSF) 에 의해 macrophage로 분화하게 된다. 분화된 세포의 강력한 산화가능성에 따라 LDL은 산화 상태 (ox-LDL)가 되어 macrophage의 표면수용체인 LDL receptor에 결합하는 능력을 상실하며, 대신 scavenger receptor (SR)를 통하여 macrophage에 수용됨으로써 이들 세포 내의 cholesterol 농도를 조절하는 feed-back 조절 기전에 이상을 초래하게 된다. 결과적으로 macrophage에 고농도로 축적된 콜레스테롤은 소위 foam cells(포말세포)이 되어 동맥경화의 초기 단계인 지방선조(fatty streak)를 형성한다. 동맥경화 초기 진행에 있어서 macrophage의 역할은 M-CSF가 mutation됨으로써 macrophage가 거의 없는 마우스(op-mouse)에서는 동맥경화가 거의 발생하지 않는다는 것이 확인되었다.
LDL 산화되는 경로도 아직 확실하지 않으나, 최근 세포 lipoxygenase (LOX)가 이에 관여할 것으로 추정되고 있으며, 실제 토끼와 사람 동맥의 동맥경화증 병변에서 LOX의 활성도가 증가되어 있음이 관찰되었다. 산화된 LDL은 NF-κB를 활성화시켜 PDGF, TNF-α 등에 의해 평활근세포가 내막으로 이동해와 합쳐지게 된다. 동맥경화증이 계속 진행되는 경우에는 그 다음 단계로 평활근세포의 증식을 특징으로 하는 섬유반 형성과정으로 이행함과 동시에 염증반응을 가속화한다(14). 이와 같이 고지혈증에서도 산화스트레스와 염증반응이 매우 중요한 역할을 함을 알 수 있다.

3) 동맥경화 (Atherosclerosis)
동맥경화는 40대 이후부터 나타나는 대표적인 노화관련 혈관 질환으로 혈관에 나타나는 노인성 혈관 질환 중에서는 가장 일반적인 질병으로 주목 받고 있다. 또한 동맥경화는 65세 이상의 노인들에게 있어서 가장 위험한 질병으로 대두되고 있다. 60세에서 70세 사이의 사망자 중의 50% 이상은 그 정도에 있어서 차이가 있을 수 있지만, 동맥경화 증세를 가지고 있는 것으로 나타났다. 일반적으로, 심장마비나 뇌일혈은 동맥경화에 의해서 가장 많이 초래되는 문제들이다.
동맥경화증의 가장 초기에 관찰되는 반응은 동맥내막 내피세포의 손상으로 내피세포의 기능이상이 초래되어 내피세포에 혈중 단핵구와 혈소판의 부착이 증가하는 것이다. 이러한 과정에는 손상된 내피세포에서 발현되는 접착분자, 즉 ICAM, VCAM 및 E, P-selectin 등이 단핵구의 표면에 있는 L-selectin, integrin에 대한 수용체로 작용하게 되며, 이후 부착된 단핵구는 내피세포 사이를 통과하여 혈관내막 아래로 침윤하게 된다. 단핵구의 혈관내막 아래로의 침윤은 손상된 내피세포의 투과성 증가 외에도 특이 화학주성인자 (chemotactic factor)가 관여할 것으로 생각되고 있다. 이러한 화학주성의 역할을 하는 인자들에는 산화 변형된 LDL, osteopontin, MCP-1, 내피세포, 평활근세포 및 macrophage에서 분비되는 PDGF 등이 관련되는 것으로 알려져 있다. 다음 단계는 혈관 내막하로 이동한 단핵구가 macrophage로 분화하는 과정으로, 이 과정에 내피 세포와 macrophage에서 분비되는 macrophage colony stimulating factor (MCGF)가 관련하며, 분화한 macrophage는 cytokine (TNFα, IL-1, TGF-β), 성장인자 (PDGF, IGF-1) 및 단백분해효소 (metalloprotinase) 등을 분비하는 능력을 지니며 병변의 진행에 중요한 역할을 한다. 이후의 단계는 내피세포에 부착된 혈소판의 응집에 의한 미세혈전 형성과, 내피하층에 위치하는 단핵구에서 분화된 macrophage의 지질의 섭취와 축적이다. 내피세포, macrophage, T-림프구, 평활근세포 및 혈소판에서 분비되는 여러 종류의 성장인자 (PDGF, TGF)와 cytokine들의 작용으로 인해 평활근세포가 증식하면서, proteoglycan, 콜라겐을 포함한 여러 종류의 결합조직기질을 분비하여 섬유반 (fibrous cap)을 형성하게 된다. 혈관내피세포와 macrophage는 MCP-1을 분비하여 혈중 단핵구를 지속적으로 혈관 내막으로 이동시키고 이동된 macrophage는 계속 지단백을 변형시켜 섭취함으로 인해 결과적으로 혈관내막에 평활근세포, macrophage, 결합조직기질 및 지질 침착이 점차 증가하게 되어 섬유반병소(fibrous plaque)를 형성하게 된다. 이러한 동맥경화 과정중의 초기단계부터 혈관증식과정에 이르기까지 모두 일련의 염증반응이며 이러한 동맥경화반응은 노화과정 동안 혈관에서 서서히 진행된다.

4) 고혈압 (Hypertension)
고혈압은 잘 알려진 혈관 질환의 위험인자로 동맥경화증과 관련하여 renin-angiotensin system이 중요한 역할을 한다는 많은 보고들이 있었다. 최근 Ang II가 NADPH oxidase에 의한 ·O2- 생성을 통해 혈관 내 산화 스트레스를 증가시키고, 쥐의 동맥에서 MCP-1과 VCAM-1의 mRNA의 발현을 증가시킨다는 연구 결과들이 나오면서 Ang II 가 고혈압에 의한 동맥경화증의 발생을 설명할 수 있는 molecular link로 여겨지고 있다. 또한 혈관평활근세포의 세포노화는 Ang II 에 의한 염증반응에 의해 유도되며, 고혈압으로 인한 혈관질환의 병인과 관련 있다. 한편으로 혈관세포에서 Ang II에 의한 ROS 형성의 가장 특징적인 체계는 NADPH oxidase 경로의 활성화에 의한 ·O2-생성이다. Ang II는 AT1 수용체를 통하여 c-SRC, phospholipase D (PLD), PKC, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) 및 EGF의 전사를 활성화 하는 과정을 통해 p47 phox의 인산화를 유도하여 Rac과 함께 세포막으로 이동시켜 세포질의 기본 단위 복합체를 형성하여 NADPH oxidase의 활성화에 관여한다. 혈관평활근세포에 Ang II 를 처리하면 미토콘드리아 막전위의 과분극이 유발되고 ROS생성이 증가하는데 이 ROS가 미토콘드리아 DNA를 손상시키거나 cytochrome C 방출을 통해 전자전달 및 호흡 체계에 손상을 초래하여 미토콘드리아의 기능이상을 초래하는 것으로 알려져 있다. Ang II 는 일련의 과정을 거쳐 미토콘드리아 DNA 손상을 유발하여 세포노화를 유도하기도 한다. Ang Ⅱ의 신호전달계는 매우 복잡하여 phospholipase C (PLC)의 활성화에 의한 PKC경로, MAPK cascade, c-fos나 c-jun과 같은 proto-oncogen은 물론 여러 종류의 tyrosine kinases 의 활성화 등이 포함된다 Ang II는 혈관 평활근 세포의 성장을 촉진시키며, 염증 반응을 매개하는 phospholipase A2, NADPH oxidase 생성에 관여하고 MAPK, JAK2 등의 신호 전달 체계를 자극하여 혈관 세포에서 염증을 유발한다. Ang II는 혈관내피세포, 혈관평활근세포, 혈관상피세포 및 혈관주변세포 등의 혈관의 다양한 층에서 염증작용을 일으키며 또한 근육세포와 간세포에 이르기까지 전신적으로 영향을 미치는 주요한 물질로 Ang II를 억제하는 기술은 혈압과 염증의 조절뿐 아니라 노화관련 대사질환에 이르기까지 광범위하게 적용될 수 있다. 고혈압 역시 혈관노화를 유도하여 혈관질환의 병인에 기여하는 것으로 생각되며, 적절한 고혈압 조절을 통 하여 혈관노화를 지연시키면, 혈관노화로 인한 혈관질환을 예방할 수 있을 것으로 기대된다(15).
  
Fig4. NF-κB activation mechanism by angiotensin Ⅱ
  
결론
이상에서 논의한 바와 같이 노화과정에서 redox status에 의해 redox signaling이 변화되어 NF-κB가 활성화 되고 지속적으로 일어나는 미세한 분자염증반응은 노화과정에서 중요하며, 특히 혈관의 노화과정에서는 매우 중요한 기전으로 생각된다. 이러한 혈관의 분자염증에 의한 혈관의 분자 레벨에서 다양한 변화를 가져와서 고혈당증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압 등으로 이어질 것으로 사료된다.
  
참고문헌
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http://www.ksbmb.or.kr/webzine3/index.php?CatNo=1104

* `천마` 노화 억제물질 다량 발견

국립산림과학원, 차세대 비타민‘에르고티오닌’의 광맥 찾아냈다

뇌신경계통 질환에 특효 식품으로 알려진 천마가 노화억제 성분도 다량 함유하고 있는 것으로 나타났다.

국립산림과학원 세포배양팀은 강력한 항산화물질인 에르고티오닌이 천마에 다량 함유돼 있는 사실을 최초로 규명해 냈다고 8일 밝혔다.

차세대 필수 비타민으로 주목받는 에르고티오닌은 주로 버섯에서 합성되는 것으로 알려져 있다. 그러나 이번 연구발표에 따르면 천마가 약용버섯인 영지버섯보다 수십 배 이상 함유하고 있는것으로 밝혀졌다. 특히 지금까지 가장 많은 에르고티오닌을 함유하고 있는 것으로 알려진 강낭콩이 건중당 0.1mg 이었으나 천마는 5mg 함유하고 있었다.

최근 미 존스홉킨스 의과대 연구팀에 의하면 에르고티오닌이 결핍된 세포에서 노화가 급격히 진전된다는 결과가 보고되어 천마에 대한 관심은 더욱 높아질 예정이다.   100% 친환경농법으로 재배되는 천마는 뇌졸중, 중풍, 마비, 고혈압 등에 효과가 탁월해 수요가 급증하는 추세다. 따라서 노화방지 효과가 있는 에르고티오닌의 천마내 축적에 대한 이번 발견은 천마의 경제적 가치를 더욱 높이고 재배 농가의 수입증대에 기여할 것으로 기대된다.  

농림수산식품 주요통계(2009)에 따르면 최근 천마관련제품의 연간 생산액(2006~2008)은 약 750억 정도에 이르고 있다. 또 전체 국내약용작물 생산액의 11.3% 차지하는 주요 임산물로서 경제적 중요성이 부각되고 있다.

이번 연구 성과는 서울 COEX에서 개최된 제23회 국제산림과학대회(8월 25일)에 소개됐고, 이 분야 저명학술지인 약용식물연구지(Journal of Medicinal Plant Research)에 게재될 예정이다.

백창현 기자 chbaik@hankyung.com 입력: 2010-12-08 10:34
http://www.hankyung.com/news/app/newsview.php?aid=201012084855h

* 보라색 과일 섭취, 알쯔하이머 예방효과 보여
신체내 불완전 형태의 철이 질병의 원인이 된다고 밝혀

블루베리와 같이 보라색의 과일을 먹는 것이 알쯔하이머, 다발성 경화증 및 파킨슨병을 예방한다는 연구결과가 Archives of Toxicology지에 실렸다.

맨체스터 대학의 더글라스 켈 교수는 보라색 과일이 신체내 불완전 결합한 철에 의해 발생하는 여러 질병을 예방하는 작용을 한다고 말했다.

밝은 색의 과일과 채소는 특히 철 킬레이드 물질를 제공해 신체 내 잘못된 형태로 존재하는 철과 결합해 독성을 막는다고 설명했다.

특히 이번 연구에서는 불안정한 형태의 철이 많은 퇴행성 질환이 원인이라는 연관성이 처음으로 제기됐다. 또한 이런 이유로 기존의 통념을 깰 필요가 있다고 켈 교수는 밝혔다.

비타민C의 경우 철의 농도가 적절히 존재할 경우에만 유익한 효과를 나타내며 과도한 비타민C의 경우 반대의 작용을 낼 수 있다고 말했다.

그러나 적포도주의 경우 다른 방식으로 작용하며 같은 유익성을 나타내지 못한 것으로 나타났다.

알쯔하이머 학회는 철이 뇌에 존재하며 알쯔하이머 병으로 손상된 부위에 많은 양의 철이 농축해 있다는 것은 이미 알고 있는 사실이라며 앞으로 추가적인 연구를 통해 철과 치매간의 연관성을 밝힐 필요가 있다고 말했다.

이영아 기자 (yalee1@dreamdrug.com) 2010-12-09 09:23:47
http://www.dreamdrug.com/News/134185

* '젊음의 샘' 약물, 수명 연장 및 건강 증진해
레날리도마이드, 면역 물질 생성 높여  

레날리도마이드(lenalidomide)를 포함한 약물이 면역 세포의 생성을 자극해 노화를 늦춘다는 연구결과가 Clinical Immunology지 1월호에 실렸다.

캘리포니아 대학의 에드워드 고에츨 박사는 이 약물이 노화에 의해 약해지는 세균 및 종양에 대한 신체 저항성을 개선한다고 밝혔다.

또한 레날리도마이드가 건강하게 더 오래 살 수 있도록 해 노화에 따른 사회의 경제적인 부담도 개선할 수 있을 것이라고 말했다.

연구팀은 50명의 노인을 대상으로 바이러스와 염증을 공격하는 싸이토카인의 수치를 검사했다. 그 결과 건강한 70-80대 노인의 경우 20대 건강한 성인과 비슷한 정도의 사이토카인을 가진 것으로 나타났다.

그러나 일부 노인의 경우 싸이토카인의 수치가 낮아지면서 염증 및 질병에 대항하는 능력이 감소했다. 레날리도마이드는 이런 싸이토카인의 수치를 높여준다고 연구팀은 설명했다.

고에츨 박사는 레날리도마이드가 반드시 생명을 연장하지 않을 수 있지만 더 건강한 삶을 살 수 있도록 도와 줘 삶의 질이 개선된다고 말했다.

연구팀은 65세 이상 노인들의 경우 레날리도마이드를 독감 백신과 같이 예방 약물로 투여할 수 있을 것으로 기대했다. 레날리도마이드에 대한 대규모 임상시험은 내년으로 예정돼 있다.

이영아 기자 (yalee1@dreamdrug.com) 2010-12-16 09:40:26
http://www.dreamdrug.com/News/134482

▲ PC방·입시 스트레스·다이어트가 결핵 부른다
▼ 노인요양병원이 급속히 늘고 있다
최종수정일: 2010/12/16,13:40:22
EasyBoard 1.175 Patch #2 - Created by Cherie

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